RO4929097 Después del trasplante autólogo de células madre en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de mieloma múltiple como se define a continuación con una estadificación basada en el Sistema Internacional de Estadificación:

  • Mieloma múltiple: se requieren los tres (Nota: estos criterios identifican el mieloma en estadio 1B y estadios II y IIIA/B según el estadio de Durie/Salmon; el estadio 1A se convierte en mieloma latente o indolente):

    • Células plasmáticas monoclonales en la médula ósea ≥ 10 % y/o presencia de un plasmocitoma comprobado por biopsia
    • Proteína monoclonal presente en suero y/u orina (si no se detecta proteína monoclonal [enfermedad no secretora], entonces se requiere >= 30 % de células plasmáticas de médula ósea monoclonal y/o plasmocitoma comprobado por biopsia)

    • Disfunción orgánica relacionada con el mieloma (1 o más) (una variedad de otros tipos de disfunciones de órganos diana pueden ocurrir ocasionalmente y llevar a la necesidad de terapia; dicha disfunción es suficiente para respaldar la clasificación como mieloma si se demuestra que está relacionada con el mieloma):

      • Elevación de calcio en la sangre (calcio sérico > 10,5 mg/L o límite superior normal)
      • Insuficiencia renal (creatinina sérica > 2mg/dL)
      • Anemia (hemoglobina < 10 g/dL o 2 g < normal)
      • Lesiones óseas líticas u osteoporosis (si un plasmocitoma solitario [comprobado por biopsia] u osteoporosis sola [sin fracturas] son ​​los únicos criterios definitorios, entonces se requiere > 30 % de células plasmáticas en la médula ósea)

• Los pacientes deben tener una enfermedad medible.

  • Los pacientes con mieloma múltiple no secretor serán elegibles solo si el nivel basal de cadenas ligeras libres en suero es elevado (>= 10 mg/dL)
• Para el tratamiento terapéutico con RO4929097, los pacientes deben tener una recolección de células madre de sangre periférica de >= 4,0 x 10^6 células/kg (peso corporal ideal del paciente)
• Estado funcional ECOG =< 2, Karnofsky >= 60%
• Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• NOTA: Los pacientes no deben requerir la administración crónica de factor de crecimiento de apoyo o transfusiones para cumplir con los criterios de elegibilidad del tratamiento (p. ej., G-CSF para elegibilidad ANC)
• Creatinina sérica = < 2,0 mg/dl O una depuración de creatinina medida mediante la recolección de orina de 24 horas >= 40 ml/min (una depuración de creatinina calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault es aceptable en lugar de un valor medido)
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• AST (SGOT)/ALT SGPT) =< 2.5 X ULN institucional
• Se excluyen de este estudio los pacientes con anomalías electrolíticas no controladas, como hipocalcemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosfatemia o hipopotasemia, definidas como inferiores al límite inferior normal para la institución a pesar de la suplementación adecuada con electrolitos.
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar dos formas de anticoncepción (es decir, anticoncepción de barrera y otro método anticonceptivo) al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 12 meses después del tratamiento.

• No se requiere el uso rutinario de factores de crecimiento hematopoyéticos (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o la interleucina-11) o transfusiones de plaquetas para mantener los recuentos absolutos de neutrófilos o de plaquetas por encima de los umbrales requeridos para ingresar al estudio

  • El uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina y las transfusiones de glóbulos rojos tampoco están permitidos antes del inicio de RO4929097
• El paciente debe cumplir con los criterios estándar institucionales para someterse a quimioterapia de dosis alta y trasplante autólogo de células madre
• Sin trastornos sistémicos concomitantes graves (incluidas infecciones activas) que comprometan la seguridad del paciente o comprometan la capacidad del paciente para completar el estudio, a criterio del investigador

• Ninguna enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

  • Infección en curso o activa
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Una historia de torsades de pointes
  • Arritmia cardíaca distinta de la fibrilación auricular crónica estable
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Sin línea de base QTcF > 450 ms (hombre) o QTcF > 470 ms (mujer)

• Se excluyen los pacientes con síndrome de malabsorción, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal o resección del estómago o del intestino delgado.

  • También se excluyen los sujetos con colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción parcial o completa del intestino delgado.
• Ninguna afección (p. ej., enfermedad del tracto gastrointestinal que resulte en la incapacidad de tomar medicamentos orales o que requiera alimentación por vía intravenosa, procedimiento quirúrgico previo que afecte la absorción o enfermedad de úlcera péptica activa) que perjudique la capacidad de tragar y retener RO4929097
• Los pacientes que tienen hepatitis B o C activa, o tienen antecedentes de enfermedad hepática, otras formas de hepatitis o cirrosis no son elegibles
• Los pacientes con VIH que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Sin segunda neoplasia maligna primaria, excepto la mayoría de los carcinomas in situ (p. ej., carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma no melanomatoso de la piel tratado adecuadamente) u otras neoplasias malignas tratadas al menos 3 años antes sin evidencia de recurrencia
• Sin antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a RO4929097 u otros agentes utilizados en el estudio

• No hay limitaciones sobre el tipo y la cantidad de terapia previa con la siguiente excepción: los pacientes que han tenido un trasplante de órgano sólido no son elegibles

  • Las toxicidades agudas de la terapia con dosis altas de melfalán deben haberse resuelto al grado 1 o menos de la versión 4.0 de NCI-CTCAE (con la excepción de la alopecia)
• Los pacientes que toman medicamentos con índices terapéuticos estrechos que son metabolizados por el citocromo P450 (CYP450), incluida la warfarina sódica (Coumadin®), no son elegibles
• No hay medicamentos concurrentes que sean inductores/inhibidores fuertes o sustratos de CYP3A4
• No hay medicamentos, alimentos, suplementos o medicamentos de venta libre concurrentes que puedan interferir con el metabolismo de RO4929097, incluido el ketoconazol y el jugo de toronja recién exprimido
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo ningún otro agente en investigación
• Es posible que los pacientes no estén recibiendo antiarrítmicos u otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc
• No se pueden administrar otros agentes o terapias en investigación o comerciales con la intención de tratar la malignidad del paciente.
• Ningún paciente que haya recibido quimioterapia o radioterapia después de un trasplante autólogo de células madre antes de ingresar al brazo terapéutico del estudio o aquellos que no se hayan recuperado de la dosis alta de melfalán y el trasplante autólogo de células madre.
• Para el tratamiento terapéutico con RO4929097, las toxicidades agudas de la terapia con dosis altas de melfalán deben haberse resuelto a la versión 4.0 de Grado 1 de NCI-CTCAE o menos (con la excepción de la alopecia)