RO4929097 Po autologní transplantaci kmenových buněk při léčbě pacientů s mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít diagnózu mnohočetného myelomu, jak je definováno níže, se stagingem založeným na International Staging System:

  • Mnohočetný myelom – jsou vyžadovány všechny tři (Poznámka: tato kritéria identifikují myelom stadia 1B a stadia II a IIIA/B podle stadia Durie/Salmon; stadium 1A se stává doutnajícím nebo indolentním myelomem):

    • Monoklonální plazmatické buňky v kostní dřeni ≥ 10 % a/nebo přítomnost biopsií prokázaného plazmocytomu
    • Monoklonální protein přítomný v séru a/nebo moči (pokud není detekován žádný monoklonální protein [nesekreční onemocnění], je zapotřebí >= 30 % monoklonálních plazmatických buněk kostní dřeně a/nebo biopsií ověřený plazmocytom)

    • Orgánová dysfunkce související s myelomem (1 nebo více) (příležitostně se může vyskytnout řada dalších typů dysfunkcí koncových orgánů, které mohou vést k potřebě terapie; taková dysfunkce postačuje k podpoře klasifikace jako myelom, pokud se prokáže, že souvisí s myelomem):

      • Zvýšení vápníku v krvi (sérový vápník > 10,5 mg/l nebo horní hranice normálu)
      • Renální insuficience (sérový kreatinin > 2 mg/dl)
      • Anémie (hemoglobin < 10 g/dl nebo 2 g < normální)
      • Lytické kostní léze nebo osteoporóza (jsou-li jediným definujícím kritériem solitární [biopsií prokázaný] plazmocytom nebo samotná osteoporóza [bez zlomenin], pak je v kostní dřeni zapotřebí > 30 % plazmatických buněk)

• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění

  • Pacienti s nesekrečním mnohočetným myelomem budou způsobilí pouze v případě, že výchozí hladina volného lehkého řetězce v séru bude zvýšená (>= 10 mg/dl)
• Pro terapeutickou léčbu pomocí RO4929097 musí mít pacienti odběr kmenových buněk z periferní krve >= 4,0 x 10^6 buněk/kg (ideální tělesná hmotnost pacienta)
• Stav výkonu ECOG =< 2, Karnofsky >= 60 %
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• POZNÁMKA: Pacienti by neměli vyžadovat podávání chronického podpůrného růstového faktoru nebo transfuze, aby splnili kritéria způsobilosti k léčbě (např. G-CSF pro způsobilost ANC).
• Sérový kreatinin =< 2,0 mg/dl NEBO clearance kreatininu naměřená při 24hodinovém sběru moči >= 40 ml/min (místo naměřené hodnoty je přijatelná clearance kreatininu vypočítaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• AST (SGOT)/ALT SGPT) =< 2,5 X institucionální ULN
• Z této studie jsou vyloučeni pacienti s nekontrolovanými abnormalitami elektrolytů včetně hypokalcémie, hypomagnezémie, hyponatremie, hypofosfatémie nebo hypokalémie, které jsou definovány jako nižší než spodní hranice normálu pro zařízení navzdory adekvátní suplementaci elektrolytů.
• Ne těhotná nebo kojící
• Negativní těhotenský test
• Plodné pacientky musí používat dvě formy antikoncepce (tj. bariérovou antikoncepci a jednu další metodu antikoncepce) alespoň 4 týdny před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a alespoň 12 měsíců po léčbě

• Žádné požadavky na rutinní použití hematopoetických růstových faktorů (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů nebo interleukinu-11) nebo transfuze krevních destiček k udržení absolutního počtu neutrofilů nebo počtu krevních destiček nad požadovanými prahovými hodnotami pro vstup do studie

  • Před zahájením RO4929097 není také povoleno použití látek stimulujících erytropoetin a transfuze červených krvinek
• Pacient musí splňovat institucionální standardní kritéria pro podstoupení vysokodávkované chemoterapie a transplantace autologních kmenových buněk
• Žádné závažné souběžné systémové poruchy (včetně aktivních infekcí), které by ohrozily bezpečnost pacienta nebo ohrozily schopnost pacienta dokončit studii, podle uvážení zkoušejícího

• Žádná nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:

  • Probíhající nebo aktivní infekce
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Historie torsades de pointes
  • Srdeční arytmie jiná než chronická, stabilní fibrilace síní
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Žádné výchozí QTcF > 450 ms (muž) nebo QTcF > 470 ms (žena)

• Pacienti s malabsorpčním syndromem, onemocněním významně ovlivňujícím gastrointestinální funkce nebo resekcí žaludku nebo tenkého střeva jsou vyloučeni.

  • Vyloučeni jsou také jedinci s ulcerózní kolitidou, zánětlivým onemocněním střev nebo částečnou nebo úplnou obstrukcí tenkého střeva
• Žádný stav (např. onemocnění gastrointestinálního traktu vedoucí k neschopnosti užívat perorální léky nebo požadavek na IV výživu, předchozí chirurgický zákrok ovlivňující absorpci nebo aktivní peptický vřed), který zhoršuje schopnost polykat a udržet RO4929097
• Pacienti, kteří mají aktivní hepatitidu B nebo C nebo mají v anamnéze onemocnění jater, jiné formy hepatitidy nebo cirhózy, nejsou způsobilí
• HIV pozitivní pacienti s kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou způsobilí
• Žádná druhá primární malignita kromě většiny situ karcinomů (např. in situ karcinomu děložního čípku, adekvátně léčeného nemelanomatózního karcinomu kůže) nebo jiné malignity léčené alespoň 3 roky předtím bez známek recidivy
• Žádná historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako RO4929097 nebo jiným činidlům použitým ve studii

• Neexistují žádná omezení ohledně typu a množství předchozí terapie s následující výjimkou: pacienti, kteří podstoupili transplantaci solidního orgánu, nejsou způsobilí

  • Akutní toxicita terapie vysokými dávkami melfalanu se musí upravit na NCI-CTCAE verze 4.0 stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou alopecie)
• Pacienti užívající léky s úzkými terapeutickými indexy, které jsou metabolizovány cytochromem P450 (CYP450), včetně warfarinu sodného (Coumadin®), nejsou způsobilí.
• Žádné souběžné léky, které jsou silnými induktory/inhibitory nebo substráty CYP3A4
• Žádné souběžné léky, potraviny, doplňky nebo volně prodejné léky, které mohou interferovat s metabolismem RO4929097, včetně ketokonazolu a čerstvě vymačkané grapefruitové šťávy
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky
• Pacienti nemusí užívat antiarytmika nebo jiné léky, o kterých je známo, že prodlužují QTc
• Žádné jiné výzkumné nebo komerční látky nebo terapie nesmí být podávány se záměrem léčit zhoubný nádor pacienta
• Žádní pacienti, kteří podstoupili jakoukoli chemoterapii nebo radioterapii po transplantaci autologních kmenových buněk před vstupem do terapeutické větve studie, nebo ti, kteří se nezotavili po transplantaci vysokých dávek melfalanu a autologních kmenových buněk
• Pro terapeutickou léčbu pomocí RO4929097 se akutní toxicita terapie vysokými dávkami melfalanu musí upravit na NCI-CTCAE verze 4.0 stupeň 1 nebo nižší (s výjimkou alopecie)