Panobinostat en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión

• Linfoma no Hodgkin en recaída o refractario comprobado por biopsia que requiere tratamiento, que ha fracasado, no ha podido tolerar o ha rechazado otras terapias activas disponibles; los pacientes no deben tener otras opciones de tratamiento consideradas curativas (NOTA: para pacientes con linfoma sin compromiso del SNC, es necesaria una nueva biopsia a menos que el paciente haya tenido una biopsia previa = < 6 meses antes del tratamiento en este protocolo si no ha habido intervención tratamiento; los pacientes con linfoma del SNC comprobado por biopsia en cualquier momento no necesitan someterse a una nueva biopsia para ser elegibles para este estudio); NOTA: el LNH recidivante se define como el LNH que recae después de al menos un tratamiento previo y no tiene un tratamiento curativo disponible; El LNH refractario se define como el LNH que ha progresado o no ha respondido a la terapia más reciente y ha tenido al menos una terapia previa y no tiene terapias curativas disponibles.
• Enfermedad medible por CT o MRI o la porción de CT de la PET/CT: debe tener al menos una lesión que tenga un diámetro único de >= 2 cm o células tumorales en la sangre >= 5 x 10^9/L; las lesiones cutáneas se pueden utilizar si el área es >= 2 cm en al menos un diámetro y se fotografía con una regla
• Los siguientes tipos de enfermedades son elegibles: linfomas transformados: linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto, linfoma folicular de grado III; leucemia/linfoma linfoblástico precursor B; linfoma mediastínico (tímico) de células B grandes; linfoma/leucemia de Burkitt; leucemia/linfoma linfoblástico T precursor; linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario; linfoma anaplásico de células grandes - tipo sistémico primario; linfoma de linfocitos pequeños/leucemia linfocítica crónica; linfoma folicular, grados 1, 2; linfoma extraganglionar de células B de la zona marginal de tipo MALT; linfoma de células B de la zona marginal ganglionar; linfoma de células B de la zona marginal esplénica; linfoma de células T periféricas, no especificado; linfoma anaplásico de células grandes (tipo de células T y células nulas); linfoma linfoplasmocitario (macroglobulinemia de Waldenstrom); linfoma del SNC; trastornos linfoproliferativos posteriores al trasplante; micosis fungoide/síndrome de Sézary; linfoma de efusión primaria; linfoma blástico de células NK; leucemia/linfoma de células T en adultos; linfoma extraganglionar de células NK/T, tipo nasal; linfoma de células T tipo enteropatía; linfoma de células T hepatoesplénico; linfoma subcutáneo de células T similar a paniculitis; linfoma de células T angioinmunoblástico; Linfoma anaplásico de células grandes - tipo cutáneo primario
• Para los pacientes con linfoma linfoplasmocitario sin linfadenopatía medible, la enfermedad medible se puede definir mediante los dos criterios siguientes: linfoplasmacitosis de médula ósea con > 10 % de células linfoplasmocíticas o agregados, láminas, linfocitos, células plasmáticas o células linfoplasmocíticas en biopsia de médula ósea y monoclonal de IgM cuantitativa proteína > 1,000 mg/dL
• RAN >= 1000/ul
• Hgb >= 9 g/dl
• PLT >= 75.000/ul
• Bilirrubina total = < 1,5 x límite superior normal (ULN) o si la bilirrubina total es > 1,5 x ULN, la bilirrubina directa debe ser normal
• AST =< 3 x LSN
• Albúmina > 3,0 g/dl
• Creatinina =< 2,5 x LSN
• Potasio, magnesio y fósforo séricos >= LLN y =< 1,2 x LSN
• Calcio sérico total [corregido por albúmina sérica] o calcio ionizado >= LLN
• Clínicamente eutiroideo; los pacientes pueden recibir suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente
• La MUGA o ECHO inicial debe demostrar FEVI >= el límite inferior de la normalidad institucional
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de volver a Mayo Clinic
• Esperanza de vida >= 12 semanas
• Voluntad de proporcionar muestras de sangre y tejidos para estudios de investigación según lo requiera el protocolo.
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Estado funcional ECOG (PS) 0, 1 o 2

Criterio de exclusión

• Inhibidores previos de HDAC, DAC, HSP90 o ácido valproico para el tratamiento del cáncer
• Pacientes que necesitarán ácido valproico por alguna afección médica durante el estudio o en los 5 días anteriores al primer tratamiento con panobinostat
• Candidato para la terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa
• Infección no controlada que requiere antibióticos continuos
• Cualquier terapia previa para el linfoma dentro de las 2 semanas anteriores para los tratamientos estándar y dentro de las 4 semanas para las terapias experimentales, a menos que el paciente se haya recuperado del punto más bajo del tratamiento anterior a un nivel que cumpla con los criterios de inclusión.
• Recibir corticosteroides > 20 mg de prednisona por día (o equivalente)
• Toxicidades persistentes >= grado 2 de quimioterapia previa o terapia biológica independientemente del intervalo desde el último tratamiento
• Pacientes con síndrome de QT largo congénito
• Antecedentes o presencia de taquiarritmia ventricular sostenida (los pacientes con antecedentes de arritmia auricular son elegibles, pero deben discutirse con el IP del estudio antes de la inscripción)
• Cualquier historial de fibrilación ventricular o torsade de pointes
• Bradicardia definida como FC < 50 lpm; los pacientes con marcapasos son elegibles si FC >= 50 lpm
• ECG de detección con un QTcFredericia (QTcF) > 450 ms
• Bloqueo de rama derecha + hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular)
• Pacientes con infarto de miocardio o angina inestable =< 6 meses antes del registro
• Otras enfermedades cardíacas clínicamente significativas (p. CHF NY Heart Association clase III o IV, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de cumplimiento deficiente con un régimen antihipertensivo)
• Mujeres embarazadas o mujeres en edad reproductiva que no estén dispuestas a usar métodos anticonceptivos efectivos durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
• Mujeres en lactancia
• Hombres que no están dispuestos a usar un condón (incluso si se han sometido a una vasectomía previa) mientras tienen relaciones sexuales con cualquier mujer, mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el tratamiento
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la FDA y en el contexto de una investigación); los pacientes deben haberse recuperado de cualquier toxicidad relacionada con la inmunoterapia, la quimioterapia o la radioterapia
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C con enfermedad no controlada; no se requieren pruebas de referencia para el VIH y la hepatitis C
• Otras neoplasias malignas activas que requieren tratamiento que interferirían con las evaluaciones de la respuesta del linfoma al tratamiento del protocolo
• Incapacidad para tragar o deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea > Grado 2 CTCAE, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado) que impediría el uso de medicamentos orales
• Eventos trombólicos o embólicos, como un accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios en los últimos 6 meses
• Cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que, en opinión del médico tratante, podrían afectar negativamente su capacidad para participar en el estudio; Se excluirán los pacientes en oxigenoterapia crónica, aquellos con enfermedades hepáticas como cirrosis, hepatitis crónica o hepatitis crónica persistente, o infecciones no controladas.
• Uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A4
• Usar medicamentos que tienen un riesgo relativo de prolongar el intervalo QT o inducir torsade de pointes si el tratamiento no se puede suspender o cambiar a un medicamento diferente antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Tendencia al sangrado activo. NOTA: Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben ser monitoreados cuidadosamente para mantener el nivel terapéutico de anticoagulación para evitar un mayor riesgo de sangrado debido a la trombocitopenia inducida por medicamentos concurrentes. Se sugiere que los pacientes que requieren tratamiento anticoagulante durante el tratamiento utilicen heparina de bajo peso molecular (HBPM).
• Cirugía mayor = < 4 semanas antes del registro o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Antecedentes de otras neoplasias malignas previas, excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de piel tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ o cáncer de próstata en estadio temprano