Panobinostat no tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário

Critério de inclusão

• Linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário comprovado por biópsia que requer tratamento, que falhou, não conseguiu tolerar ou recusou outras terapias ativas disponíveis; os pacientes não devem ter outras opções de tratamento consideradas curativas (NOTA: para pacientes com linfoma sem envolvimento do SNC, uma nova biópsia é necessária, a menos que o paciente tenha feito uma biópsia anterior = < 6 meses antes do tratamento neste protocolo, se não houve intervenção tratamento; pacientes com linfoma do SNC comprovado por biópsia a qualquer momento não precisam fazer uma nova biópsia para serem elegíveis para este estudo); NOTA: LNH recidivante é definido como LNH que recai após pelo menos uma terapia anterior e não tem terapia curativa disponível; LNH refratário é definido como LNH que progrediu ou não respondeu à terapia mais recente e teve pelo menos uma terapia anterior e não tem terapias curativas disponíveis
• Doença mensurável por TC ou RM ou pela porção de TC do PET/CT: deve ter pelo menos uma lesão com diâmetro único >= 2 cm ou células tumorais no sangue >= 5 x 10^9/L; lesões cutâneas podem ser usadas se a área for >= 2 cm em pelo menos um diâmetro e fotografadas com uma régua
• Os seguintes tipos de doença são elegíveis: linfomas transformados: linfoma difuso de grandes células B, linfoma de células do manto, linfoma folicular grau III; leucemia/linfoma linfoblástico precursor B; linfoma mediastinal (tímico) de grandes células B; linfoma/leucemia de Burkitt; leucemia/linfoma linfoblástico T precursor; linfoma anaplásico cutâneo primário de grandes células; linfoma anaplásico de grandes células - tipo sistêmico primário; linfoma linfocítico pequeno/leucemia linfocítica crônica; linfoma folicular, graus 1, 2; linfoma de células B da zona marginal extranodal do tipo MALT; linfoma de células B da zona marginal nodal; linfoma de células B da zona marginal do baço; linfoma periférico de células T, não especificado; linfoma anaplásico de grandes células (tipo T e células nulas); linfoma linfoplasmocítico (Waldenstrom Macroglobulinemia); linfoma do SNC; distúrbios linfoproliferativos pós-transplante; micose fungóide/síndrome de Sézary; linfoma de efusão primária; linfoma blástico de células NK; leucemia/linfoma de células T do adulto; linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal; linfoma de células T do tipo enteropatia; linfoma hepatoesplênico de células T; linfoma de células T tipo paniculite subcutânea; linfoma de células T angioimunoblástico; linfoma anaplásico de grandes células - tipo cutâneo primário
• Para pacientes com linfoma linfoplasmocítico sem linfadenopatia mensurável, a doença mensurável pode ser definida por ambos os seguintes critérios: linfoplasmocitose da medula óssea com > 10% de células linfoplasmocitárias ou agregados, lâminas, linfócitos, células plasmáticas ou células linfoplasmocíticas na biópsia da medula óssea e IgM monoclonal quantitativo proteína > 1.000 mg/dL
• ANC >= 1000/uL
• Hb >= 9 g/dl
• PLT >= 75.000/uL
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou se a bilirrubina total for > 1,5 x LSN, a bilirrubina direta deve ser normal
• AST = < 3 x LSN
• Albumina > 3,0 g/dl
• Creatinina = < 2,5 x LSN
• Potássio, magnésio e fósforo séricos >= LIN e =< 1,2 x LSN
• Cálcio sérico total [corrigido para albumina sérica] ou cálcio ionizado >= LLN
• Clinicamente eutireóideo; os pacientes podem receber suplementos de hormônio tireoidiano para tratar o hipotireoidismo subjacente
• MUGA ou ECO de linha de base deve demonstrar LVEF >= o limite inferior do normal institucional
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Disposição para retornar à Mayo Clinic
• Expectativa de vida >= 12 semanas
• Disposição para fornecer amostras de sangue e tecidos para estudos de pesquisa, conforme exigido pelo protocolo
• Teste de gravidez negativo feito =< 7 dias antes do registro, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Status de desempenho ECOG (PS) 0, 1 ou 2

Critério de exclusão

• Inibidores prévios de HDAC, DAC, HSP90 ou ácido valpróico para o tratamento de câncer
• Pacientes que precisarão de ácido valpróico para qualquer condição médica durante o estudo ou dentro de 5 dias antes do primeiro tratamento com panobinostat
• Candidato a terapia padrão conhecida para a doença do paciente que é potencialmente curativa
• Infecção descontrolada que requer antibióticos contínuos
• Qualquer terapia anterior para linfoma nas 2 semanas anteriores para tratamentos padrão e dentro de 4 semanas para terapias experimentais, a menos que o paciente tenha se recuperado do nadir do tratamento anterior para um nível que atenda aos critérios de inclusão
• Receber corticosteróides > 20mg de prednisona por dia (ou equivalente)
• Toxicidades persistentes >= grau 2 de quimioterapia anterior ou terapia biológica, independentemente do intervalo desde o último tratamento
• Pacientes com síndrome do QT longo congênito
• Histórico ou presença de taquiarritmia ventricular sustentada (pacientes com histórico de arritmia atrial são elegíveis, mas devem ser discutidos com o PI do estudo antes da inscrição)
• Qualquer história de fibrilação ventricular ou torsade de pointes
• Bradicardia definida como FC < 50 bpm; pacientes com marcapasso são elegíveis se FC >= 50 bpm
• Triagem de ECG com QTcFredericia (QTcF) > 450 mseg
• Bloqueio de ramo direito + hemibloqueio anterior esquerdo (bloqueio bifascicular)
• Pacientes com infarto do miocárdio ou angina instável = < 6 meses antes do registro
• Outra doença cardíaca clinicamente significativa (p. CHF NY Heart Association classe III ou IV, hipertensão não controlada, história de hipertensão lábil ou história de baixa adesão a um regime anti-hipertensivo)
• Mulheres grávidas ou mulheres com capacidade reprodutiva que não desejam usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 3 meses após a interrupção do tratamento
• mulheres que amamentam
• Homens que não desejam usar preservativo (mesmo que tenham feito vasectomia anteriormente) enquanto tiverem relações sexuais com qualquer mulher, enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após interromper o tratamento
• Outra quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar concomitante considerada em investigação (utilizada para uma indicação não aprovada pela FDA e no contexto de uma investigação de pesquisa); os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada à imunoterapia, quimioterapia ou radioterapia
• Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C com doença não controlada; o teste inicial para HIV e hepatite C não é necessário
• Outra malignidade ativa que requer tratamento que interferiria nas avaliações de resposta do linfoma ao tratamento de protocolo
• Incapacidade de engolir ou comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos (por exemplo, doença ulcerativa, náusea descontrolada, vômito, diarreia > CTCAE Grau 2, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado) que impediria o uso de medicamentos orais
• Eventos trombólicos ou embólicos, como acidente vascular cerebral, incluindo ataques isquêmicos transitórios nos últimos 6 meses
• Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que, na opinião do médico assistente, possam afetar adversamente sua capacidade de participar do estudo; pacientes em oxigenoterapia crônica, aqueles com doença hepática, como cirrose, hepatite crônica ou hepatite crônica persistente, ou infecções não controladas serão excluídos
• Uso concomitante de inibidores fortes ou moderados do CYP3A4
• Uso de medicamentos que apresentam um risco relativo de prolongar o intervalo QT ou induzir torsade de pointes se o tratamento não puder ser descontinuado ou trocado por um medicamento diferente antes de iniciar o medicamento do estudo
• Tendência de sangramento ativo. NOTA: Os pacientes em anticoagulação terapêutica devem ser monitorados cuidadosamente para manter o nível terapêutico de anticoagulação para evitar aumento do risco de sangramento devido à trombocitopenia concomitante induzida por drogas. Sugere-se que os pacientes que necessitam de terapia anticoagulante durante a terapia usem heparina de baixo peso molecular (HBPM).
• Cirurgia de grande porte = < 4 semanas antes do registro ou não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia
• História de outras malignidades prévias, exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele adequadamente tratado, câncer cervical in situ, câncer de mama in situ ou câncer de próstata em estágio inicial