Panobinostat v léčbě pacientů s relapsem nebo refrakterním non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria pro zařazení

• Biopsií prokázaný relaps nebo refrakterní non-Hodgkinův lymfom vyžadující léčbu, kteří selhali, nebyli schopni tolerovat nebo odmítli jiné dostupné aktivní terapie; pacienti by neměli mít jiné možnosti léčby považované za kurativní (POZNÁMKA: u pacientů s lymfomem bez postižení CNS je nutná rebiopsie, pokud pacient neprodělal předchozí biopsii =< 6 měsíců před léčbou podle tohoto protokolu, pokud nedošlo k žádnému zásahu léčba; u pacientů s biopsií prokázaným lymfomem CNS se nevyžaduje, aby kdykoli podstoupili rebiopsii, aby byli způsobilí pro tuto studii); POZNÁMKA: relabující NHL je definován jako NHL, která recidivuje po alespoň jedné předchozí terapii a nemá k dispozici kurativní terapii; refrakterní NHL je definován jako NHL, která progredovala nebo nereagovala na poslední terapii a prodělala alespoň jednu předchozí terapii a nemá dostupné kurativní terapie
• Onemocnění měřitelné pomocí CT nebo MRI nebo CT části PET/CT: musí mít alespoň jednu lézi, která má jeden průměr >= 2 cm nebo nádorové buňky v krvi >= 5 x 10^9/l; kožní léze lze použít, pokud je plocha >= 2 cm v alespoň jednom průměru a vyfotografována pravítkem
• Vhodné jsou následující typy onemocnění: transformované lymfomy: difuzní velkobuněčný B lymfom, lymfom z plášťových buněk, folikulární lymfom III. stupně; prekurzor B lymfoblastické leukémie/lymfomu; mediastinální (thymický) velkobuněčný B-lymfom; Burkittův lymfom/leukémie; prekurzorová T-lymfoblastická leukémie/lymfom; primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom; anaplastický velkobuněčný lymfom - primární systémový typ; malý lymfocytární lymfom/chronická lymfocytární leukémie; folikulární lymfom, stupně 1, 2; extranodální B-buněčný lymfom marginální zóny typu MALT; uzlinový B-buněčný lymfom marginální zóny; B-buněčný lymfom marginální zóny sleziny; blíže neurčený lymfom periferních T buněk; anaplastický velkobuněčný lymfom (typ T a null); lymfoplasmacytický lymfom (Waldenstromova makroglobulinémie); lymfom CNS; potransplantační lymfoproliferativní poruchy; mycosis fungoides/Sezaryho syndrom; primární efuzní lymfom; blastický NK-buněčný lymfom; leukémie/lymfom dospělých T-buněk; extranodální lymfom NK/T-buněk, nosního typu; lymfom T-buněk typu enteropatie; hepatosplenický T-buněčný lymfom; subkutánní T-buněčný lymfom podobný panniculitidě; angioimunoblastický T-buněčný lymfom; anaplastický velkobuněčný lymfom - primární kožní typ
• U pacientů s lymfoplazmocytárním lymfomem bez měřitelné lymfadenopatie lze měřitelné onemocnění definovat pomocí obou následujících kritérií: lymfoplazmocytóza kostní dřeně s > 10 % lymfoplazmocytárních buněk nebo agregátů, listy, lymfocyty, plazmatické buňky nebo lymfoplazmocytární buňky na biopsii kostní dřeně a kvantitativní monoklonální IgM protein > 1000 mg/dl
• ANC >= 1000/ul
• Hgb >= 9 g/dl
• PLT >= 75 000/ul
• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo pokud je celkový bilirubin > 1,5 x ULN, přímý bilirubin musí být normální
• AST = < 3 x ULN
• Albumin > 3,0 g/dl
• Kreatinin =< 2,5 x ULN
• Sérový draslík, hořčík a fosfor >= LLN a =< 1,2 x ULN
• Celkový sérový vápník [upravený na sérový albumin] nebo ionizovaný vápník >= LLN
• Klinicky euthyroidní; pacientům je povoleno dostávat doplňky hormonů štítné žlázy k léčbě základní hypotyreózy
• Výchozí hodnota MUGA nebo ECHO musí vykazovat LVEF >= spodní hranici institucionálního normálu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota vrátit se na Mayo Clinic
• Předpokládaná délka života >= 12 týdnů
• Ochota poskytnout vzorky krve a tkání pro výzkumné studie, jak to vyžaduje protokol
• Negativní těhotenský test proveden =< 7 dní před registrací, pouze pro ženy ve fertilním věku
• Stav výkonu ECOG (PS) 0, 1 nebo 2

Kritéria vyloučení

• Předchozí inhibitory HDAC, DAC, HSP90 nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
• Pacienti, kteří budou potřebovat kyselinu valproovou pro jakýkoli zdravotní stav během studie nebo do 5 dnů před první léčbou panobinostatem
• Kandidát na známou standardní terapii nemocí pacienta, která je potenciálně kurativní
• Nekontrolovaná infekce vyžadující pokračující antibiotika
• Jakákoli předchozí léčba lymfomu během předchozích 2 týdnů u standardní léčby a během 4 týdnů u experimentální léčby, pokud se pacient nezotavil z nejnižší úrovně předchozí léčby na úroveň, která splňuje kritéria pro zařazení
• Příjem kortikosteroidů > 20 mg prednisonu denně (nebo ekvivalent)
• Přetrvávající toxicity >= stupeň 2 z předchozí chemoterapie nebo biologické terapie bez ohledu na interval od poslední léčby
• Pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu
• Anamnéza nebo přítomnost setrvalé ventrikulární tachyarytmie (pacienti s anamnézou síňové arytmie jsou způsobilí, ale měli by být prodiskutováni s PI studie před zařazením)
• Jakákoli anamnéza ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes
• Bradykardie definovaná jako HR < 50 tepů/min; pacienti s kardiostimulátorem jsou vhodní, pokud HR >= 50 tepů/min
• Screeningové EKG s QTcFredericia (QTcF) > 450 ms
• Blok pravého raménka + levý přední hemiblok (bifascikulární blok)
• Pacienti s infarktem myokardu nebo nestabilní anginou pectoris =< 6 měsíců před registrací
• Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. CHF NY Heart Association třída III nebo IV, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
• Těhotné ženy nebo ženy s reprodukční schopností, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci během studie a 3 měsíce po ukončení léčby
• Kojící ženy
• Muži, kteří nejsou ochotni používat kondom (i když podstoupili předchozí vazektomii) při pohlavním styku s jakoukoli ženou, během užívání léku a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou (použitá pro indikaci neschválenou FDA a v kontextu výzkumného šetření); pacienti by se měli zotavit z jakékoli toxicity související s imunoterapií, chemoterapií nebo radioterapií
• Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidu C s nekontrolovaným onemocněním; základní testování na HIV a hepatitidu C není vyžadováno
• Aktivní jiná malignita vyžadující léčbu, která by interferovala s hodnocením odpovědi lymfomu na protokolární léčbu
• Neschopnost polykat nebo zhoršení gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem > CTCAE stupeň 2, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva), které by vylučovaly užívání perorálních léků
• Trombolické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda včetně přechodných ischemických ataků během posledních 6 měsíců
• Jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by podle názoru ošetřujícího lékaře mohly nepříznivě ovlivnit jejich schopnost účastnit se studie; budou vyloučeni pacienti na chronické oxygenoterapii, pacienti s onemocněním jater, jako je cirhóza, chronická hepatitida nebo chronická perzistující hepatitida nebo nekontrolované infekce.
• Současné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4
• Užívání léků, které mají relativní riziko prodloužení QT intervalu nebo indukce torsade de pointes, pokud léčbu nelze přerušit nebo přejít na jinou medikaci před zahájením studovaného léku
• Aktivní tendence ke krvácení. POZNÁMKA: Pacienti na terapeutické antikoagulaci by měli být pečlivě sledováni, aby se udržela terapeutická hladina antikoagulace, aby se zabránilo zvýšenému riziku krvácení v důsledku souběžné trombocytopenie vyvolané léky. Doporučuje se, aby pacienti, kteří potřebují během léčby antikoagulační léčbu, užívali nízkomolekulární heparin (LMWH).
• Velký chirurgický zákrok = < 4 týdny před registrací nebo se nezotavil z vedlejších účinků takové terapie
• Anamnéza jiných dřívějších malignit kromě správně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ rakoviny děložního čípku, in situ rakoviny prsu nebo rakoviny prostaty v časném stádiu