Панобиностат в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой

Критерии включения

• Подтвержденный биопсией рецидив или рефрактерная неходжкинская лимфома, требующая лечения, при неэффективности, непереносимости или отказе от других доступных активных методов лечения; пациенты не должны иметь другие варианты лечения, считающиеся излечивающими (ПРИМЕЧАНИЕ: для пациентов с лимфомой без поражения ЦНС необходима повторная биопсия, если у пациента не было предыдущей биопсии = < 6 месяцев до лечения по этому протоколу, если не было вмешательства) лечение; пациентам с лимфомой ЦНС, подтвержденной биопсией, в любое время не требуется повторная биопсия, чтобы иметь право на участие в этом исследовании); ПРИМЕЧАНИЕ. Рецидив НХЛ определяется как НХЛ, которая рецидивирует после хотя бы одной предшествующей терапии и не имеет доступной лечебной терапии; рефрактерная НХЛ определяется как НХЛ, которая прогрессировала или не ответила на самую последнюю терапию, прошла по крайней мере одну предшествующую терапию и не имеет доступных лечебных методов лечения.
• Заболевание, поддающееся измерению с помощью КТ, МРТ или КТ-части ПЭТ/КТ: должно быть хотя бы одно поражение единичного диаметра >= 2 см или количество опухолевых клеток в крови >= 5 x 10^9/л; поражения кожи можно использовать, если площадь >= 2 см хотя бы в одном диаметре и сфотографирована с помощью линейки
• Подходят следующие типы заболеваний: трансформированные лимфомы: диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, мантийно-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома III степени; предшественник В-лимфобластного лейкоза/лимфомы; медиастинальная (тимусная) крупноклеточная В-клеточная лимфома; лимфома/лейкемия Беркитта; предшественник Т-лимфобластного лейкоза/лимфомы; первичная кожная анапластическая крупноклеточная лимфома; анапластическая крупноклеточная лимфома – первично-системный тип; малая лимфоцитарная лимфома/хронический лимфолейкоз; фолликулярная лимфома 1, 2 степени; экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа; узловая В-клеточная лимфома маргинальной зоны; В-клеточная лимфома маргинальной зоны селезенки; периферическая Т-клеточная лимфома неуточненная; анапластическая крупноклеточная лимфома (Т- и нуль-клеточный тип); лимфоплазмоцитарная лимфома (макроглобулинемия Вальденстрема); лимфома ЦНС; посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания; грибовидный микоз/синдром Сезари; первичная выпотная лимфома; бластная NK-клеточная лимфома; Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых; экстранодальная NK/T-клеточная лимфома назального типа; Т-клеточная лимфома энтеропатического типа; гепатолиенальная Т-клеточная лимфома; подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома; ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома; анапластическая крупноклеточная лимфома - первичный кожный тип
• Для пациентов с лимфоплазмоцитарной лимфомой без измеримой лимфаденопатии измеримое заболевание может быть определено по обоим из следующих критериев: лимфоплазмацитоз костного мозга с > 10% лимфоплазмоцитарными клетками или агрегатами, пластинками, лимфоцитами, плазматическими клетками или лимфоплазмоцитарными клетками при биопсии костного мозга и количественным моноклональным IgM белок > 1000 мг/дл
• АНК >= 1000/мкл
• Hgb >= 9 г/дл
• PLT >= 75 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или, если общий билирубин > 1,5 x ВГН, прямой билирубин должен быть в норме.
• АСТ = < 3 х ВГН
• Альбумин > 3,0 г/дл
• Креатинин = < 2,5 x ВГН
• Уровень калия, магния и фосфора в сыворотке >= НГН и =< 1,2 x ВГН
• Общий кальций в сыворотке [с поправкой на альбумин в сыворотке] или ионизированный кальций >= НГН
• Клинически эутиреоидный; пациентам разрешено получать добавки гормонов щитовидной железы для лечения основного гипотиреоза
• Базовый уровень MUGA или ECHO должен демонстрировать ФВ ЛЖ >= нижнего предела институциональной нормы.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовность вернуться в клинику Майо
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 12 недель
• Готовность предоставить образцы крови и тканей для научных исследований в соответствии с требованиями протокола
• Отрицательный тест на беременность сделан =< 7 дней до регистрации, только для женщин детородного возраста
• Состояние производительности ECOG (PS) 0, 1 или 2

Критерий исключения

• Ранее применявшиеся ингибиторы HDAC, DAC, HSP90 или вальпроевая кислота для лечения рака
• Пациенты, которым потребуется вальпроевая кислота по любому заболеванию во время исследования или в течение 5 дней до первого лечения панобиностатом.
• Кандидат на известную стандартную терапию потенциально излечимого заболевания пациента.
• Неконтролируемая инфекция, требующая постоянного приема антибиотиков
• Любая предыдущая терапия лимфомы в течение предыдущих 2 недель для стандартных методов лечения и в течение 4 недель для экспериментальных методов лечения, если только пациент не оправился от надира предыдущего лечения до уровня, соответствующего критериям включения.
• Прием кортикостероидов > 20 мг преднизолона в день (или эквивалент)
• Стойкая токсичность >= степени 2 в результате предшествующей химиотерапии или биологической терапии, независимо от интервала времени, прошедшего с момента последнего лечения.
• Пациенты с врожденным синдромом удлиненного интервала QT
• История или наличие устойчивой желудочковой тахиаритмии (пациенты с предсердной аритмией в анамнезе имеют право, но должны быть обсуждены с ИП исследования до включения)
• Любая история фибрилляции желудочков или torsade de pointes
• Брадикардия определяется как ЧСС < 50 ударов в минуту; пациенты с кардиостимуляторами подходят, если ЧСС >= 50 ударов в минуту
• Скрининговая ЭКГ с QTcFredericia (QTcF)> 450 мс
• Блокада правой ножки пучка Гиса + левая передняя гемиблокада (бифасцикулярная блокада)
• Пациенты с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией = < 6 месяцев до регистрации
• Другие клинически значимые заболевания сердца (например, CHF NY Heart Association class III или IV, неконтролируемая гипертензия, лабильная гипертензия в анамнезе или несоблюдение антигипертензивного режима в анамнезе)
• Беременные женщины или женщины репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.
• Кормящие женщины
• Мужчины, которые не хотят пользоваться презервативом (даже если они ранее перенесли вазэктомию) во время полового акта с любой женщиной, во время приема препарата и в течение 3 месяцев после прекращения лечения.
• Другая сопутствующая химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или любая вспомогательная терапия, считающаяся экспериментальной (используется по показаниям, не одобренным FDA, и в контексте исследовательского исследования); пациенты должны были оправиться от любой токсичности, связанной с иммунотерапией, химиотерапией или лучевой терапией
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатит С с неконтролируемым заболеванием; базовое тестирование на ВИЧ и гепатит С не требуется
• Другое активное злокачественное новообразование, требующее лечения, которое может помешать оценке ответа лимфомы на лечение по протоколу
• Неспособность глотать или нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание лекарств (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея > CTCAE Grade 2, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки), которые исключают использование пероральных препаратов
• Тромболические или эмболические события, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев.
• Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые, по мнению лечащего врача, могут неблагоприятно повлиять на их способность участвовать в исследовании; пациенты, получающие постоянную оксигенотерапию, пациенты с заболеваниями печени, такими как цирроз, хронический гепатит или хронический персистирующий гепатит, или неконтролируемые инфекции будут исключены
• Одновременное применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A4
• Использование лекарств, которые имеют относительный риск удлинения интервала QT или индукции torsade de pointes, если лечение нельзя прекратить или перевести на другое лекарство до начала приема исследуемого препарата.
• Склонность к активным кровотечениям. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, получающие терапевтическую антикоагулянтную терапию, должны находиться под тщательным наблюдением для поддержания терапевтического уровня антикоагулянтной терапии, чтобы избежать повышенного риска кровотечения из-за сопутствующей лекарственной тромбоцитопении. Предлагается, чтобы пациенты, которым требуется антикоагулянтная терапия, во время терапии использовали низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• Серьезная операция = < 4 недель до регистрации или не оправились от побочных эффектов такой терапии
• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований, за исключением должным образом пролеченного базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ или рака предстательной железы на ранней стадии.