Panobinostat nel trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin recidivante o refrattario

Criterio di inclusione

• Linfoma non-Hodgkin recidivato o refrattario comprovato da biopsia che richiede trattamento, che ha fallito, non è in grado di tollerare o ha rifiutato altre terapie attive disponibili; i pazienti non dovrebbero avere altre opzioni terapeutiche considerate curative (NOTA: per i pazienti con linfoma senza coinvolgimento del sistema nervoso centrale, è necessaria una nuova biopsia a meno che il paziente non abbia avuto una precedente biopsia = < 6 mesi prima del trattamento in questo protocollo se non vi è stato intervento trattamento; i pazienti con linfoma del SNC provato da biopsia in qualsiasi momento non sono tenuti a sottoporsi a una nuova biopsia per essere eleggibili per questo studio); NOTA: NHL recidivato è definito come NHL che recidiva dopo almeno una precedente terapia e non ha una terapia curativa disponibile; NHL refrattario è definito come NHL che è progredito o non ha risposto alla terapia più recente e ha avuto almeno una terapia precedente e non ha terapie curative disponibili
• Malattia misurabile mediante TC o RM o la porzione TC della PET/TC: deve avere almeno una lesione con un diametro singolo >= 2 cm o cellule tumorali nel sangue >= 5 x 10^9/L; le lesioni cutanee possono essere utilizzate se l'area è >= 2 cm in almeno un diametro e fotografate con un righello
• Sono ammissibili i seguenti tipi di malattia: linfomi trasformati: linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma mantellare, linfoma follicolare di grado III; leucemia/linfoma linfoblastico precursore B; linfoma mediastinico (timico) a grandi cellule B; linfoma/leucemia di Burkitt; leucemia/linfoma T-linfoblastico precursore; linfoma anaplastico cutaneo primario a grandi cellule; linfoma anaplastico a grandi cellule - tipo sistemico primario; piccolo linfoma linfocitico/leucemia linfocitica cronica; linfoma follicolare, gradi 1, 2; linfoma a cellule B della zona marginale extranodale di tipo MALT; linfoma a cellule B della zona marginale nodale; linfoma a cellule B della zona marginale splenica; linfoma periferico a cellule T, non specificato; linfoma anaplastico a grandi cellule (tipo T e cellule nulle); linfoma linfoplasmocitico (macroglobulinemia di Waldenstrom); linfoma del SNC; disordini linfoproliferativi post trapianto; micosi fungoide/sindrome di Sezary; linfoma da versamento primario; linfoma blastico a cellule NK; leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto; linfoma extranodale a cellule NK/T, tipo nasale; linfoma a cellule T di tipo enteropatico; linfoma epatosplenico a cellule T; linfoma a cellule T sottocutaneo simile a panniculite; linfoma a cellule T angioimmunoblastico; linfoma anaplastico a grandi cellule - tipo cutaneo primario
• Per i pazienti con linfoma linfoplasmocitico senza linfoadenopatia misurabile, la malattia misurabile può essere definita da entrambi i seguenti criteri: linfoplasmocitosi del midollo osseo con > 10% di cellule o aggregati linfoplasmocitici, fogli, linfociti, plasmacellule o cellule linfoplasmocitiche su biopsia del midollo osseo e IgM monoclonale quantitativa proteine ​​> 1.000 mg/dL
• ANC >= 1000/uL
• Hgb >= 9 g/dl
• PLT >= 75.000/uL
• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o se la bilirubina totale è > 1,5 x ULN, la bilirubina diretta deve essere normale
• AST = < 3 x ULN
• Albumina > 3,0 g/dl
• Creatinina = < 2,5 x ULN
• Potassio, magnesio e fosforo sierici >= LLN e =< 1,2 x ULN
• Calcio sierico totale [corretto per l'albumina sierica] o calcio ionizzato >= LLN
• Clinicamente eutiroideo; i pazienti sono autorizzati a ricevere supplementi di ormoni tiroidei per trattare l'ipotiroidismo sottostante
• Il basale MUGA o ECHO deve dimostrare LVEF >= il limite inferiore del normale istituzionale
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a tornare alla Mayo Clinic
• Aspettativa di vita >= 12 settimane
• Disponibilità a fornire campioni di sangue e tessuti per studi di ricerca come richiesto dal protocollo
• Test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione, solo per donne in età fertile
• Stato delle prestazioni ECOG (PS) 0, 1 o 2

Criteri di esclusione

• Precedente HDAC, DAC, inibitori HSP90 o acido valproico per il trattamento del cancro
• Pazienti che avranno bisogno di acido valproico per qualsiasi condizione medica durante lo studio o entro 5 giorni prima del primo trattamento con panobinostat
• Candidato a una terapia standard nota per la malattia del paziente potenzialmente curativa
• Infezione incontrollata che richiede antibiotici in corso
• Qualsiasi precedente terapia per linfoma nelle 2 settimane precedenti per trattamenti standard ed entro 4 settimane per terapie sperimentali a meno che il paziente non si sia ripreso dal nadir del trattamento precedente a un livello che soddisfi i criteri di inclusione
• Ricezione di corticosteroidi > 20 mg di prednisone al giorno (o equivalente)
• Tossicità persistenti >= grado 2 da precedente chemioterapia o terapia biologica indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento
• Pazienti con sindrome congenita del QT lungo
• Storia o presenza di tachiaritmia ventricolare sostenuta (i pazienti con una storia di aritmia atriale sono idonei ma devono essere discussi con il PI dello studio prima dell'arruolamento)
• Qualsiasi storia di fibrillazione ventricolare o torsione di punta
• Bradicardia definita come FC < 50 bpm; i pazienti portatori di pacemaker sono eleggibili se FC >= 50 bpm
• ECG di screening con un QTcFredericia (QTcF) > 450 msec
• Blocco di branca destro + emiblocco anteriore sinistro (blocco bifascicolare)
• Pazienti con infarto del miocardio o angina instabile = <6 mesi prima della registrazione
• Altre cardiopatie clinicamente significative (ad es. CHF NY Heart Association classe III o IV, ipertensione incontrollata, anamnesi di ipertensione labile o anamnesi di scarsa compliance con un regime antipertensivo)
• Donne in gravidanza o donne con capacità riproduttiva che non sono disposte a utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento
• Donne che allattano
• Uomini che non vogliono usare il preservativo (anche se hanno subito una precedente vasectomia) durante i rapporti con qualsiasi donna, durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento
• Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie concomitanti o qualsiasi terapia accessoria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla FDA e nel contesto di un'indagine di ricerca); i pazienti dovrebbero essersi ripresi da qualsiasi tossicità correlata a immunoterapia, chemioterapia o radioterapia
• Positività nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C con malattia incontrollata; non è richiesto il test di base per l'HIV e l'epatite C
• Altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento che interferirebbe con le valutazioni della risposta del linfoma al trattamento del protocollo
• Incapacità di deglutire o compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea > Grado 2 CTCAE, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue) che precluderebbero l'uso di farmaci per via orale
• Eventi trombolici o embolici come un incidente cerebrovascolare inclusi attacchi ischemici transitori negli ultimi 6 mesi
• Eventuali condizioni mediche gravi e/o incontrollate o altre condizioni che, a giudizio del medico curante, potrebbero influire negativamente sulla loro capacità di partecipare allo studio; saranno esclusi i pazienti in ossigenoterapia cronica, quelli con malattie del fegato come cirrosi, epatite cronica o epatite cronica persistente o infezioni non controllate
• Uso concomitante di inibitori forti o moderati del CYP3A4
• Utilizzo di farmaci che hanno un rischio relativo di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta se il trattamento non può essere interrotto o passare a un farmaco diverso prima di iniziare il farmaco oggetto dello studio
• Tendenza attiva al sanguinamento. NOTA: i pazienti in terapia anticoagulante devono essere monitorati attentamente per mantenere il livello terapeutico di anticoagulante per evitare un aumento del rischio di sanguinamento dovuto alla concomitante trombocitopenia indotta da farmaci. Si suggerisce che i pazienti che necessitano di terapia anticoagulante durante la terapia utilizzino eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Chirurgia maggiore = <4 settimane prima della registrazione o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Anamnesi di altri tumori maligni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato della pelle, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ o carcinoma prostatico in stadio iniziale