Rituximab, clorhidrato de bendamustina y lenalidomida en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin refractario o indolente recidivante

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años

2. Recidivante confirmada histológicamente (recurrente después de la terapia previa (s)) o refractaria (sin respuesta a la terapia previa (s)), linfoma no Hodgkin (LNH) de células B indolente/de bajo grado CD20+ que expresa el antígeno CD20. Los criterios para el diagnóstico se pueden encontrar en la referencia J Clin Oncol 17(4): 1244-53, 1999. La biopsia que confirma la recaída puede ser hasta 12 semanas antes del registro, siempre que no haya una terapia intermedia. Si los pacientes han estado en tratamiento activo en las últimas 12 semanas, la biopsia del tumor debe repetirse antes de la inscripción en el estudio para evaluar la transformación.

   • Linfoma de linfocitos pequeños (SLL) excluyendo la leucemia linfocítica crónica (LLC) (pacientes con recuento de linfocitos en sangre periférica > 5000)
   • Linfoma folicular, grados 1, 2 (excluido el grado 3)
   • Linfoma de células B de la zona marginal extraganglionar del tipo de tejido linfático asociado a la mucosa (MALT)
   • Linfoma linfoplasmocitario, incluida la macroglobulinemia de Waldenstrom
3. Enfermedad medible (al menos 1 lesión de ≥ 1,5 cm de diámetro) detectada por tomografía computarizada (TC) o las imágenes de TC de la tomografía por emisión de positrones (PET)/TC. No se requiere que los pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom tengan una enfermedad medible mediante TC o PET/TC si la proteína monoclonal es detectable mediante electroforesis de proteínas séricas y/o el nivel de IgM es al menos 2 veces el límite superior de lo normal
4. Estado funcional ECOG (PS) 0, 1 o 2

5. Valores de laboratorio requeridos obtenidos ≤ 21 días antes del registro:

   • RAN ≥ 1500/mL
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 000/mL
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) O, si la bilirrubina total es > 1,5 x LSN, la bilirrubina directa debe ser normal
   • SGOT (AST) ≤ 5 x ULN
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault como se indica en el protocolo

6. Todos los participantes del estudio deben estar registrados en el programa obligatorio RevAssist® y estar dispuestos y ser capaces de cumplir con los requisitos de RevAssist®. Los riesgos de exposición fetal, las pautas para las pruebas de embarazo y los métodos aceptables de control de la natalidad se proporcionan en el protocolo para obtener más información.

   • Las mujeres en edad fértil (FCBP) según lo definido por el protocolo deben tener:

     1. Una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 25 mIU/mL ≤10 - 14 días antes del registro y nuevamente ≤ 24 horas antes de comenzar el ciclo 1 de lenalidomida
     2. ≥28 días antes del registro, durante la duración del estudio, y hasta 28 días desde la última dosis de lenalidomida, FCBP debe aceptar la abstinencia continua de las relaciones heterosexuales o debe comenzar con DOS métodos aceptables de control de la natalidad, uno altamente efectivo y un método efectivo adicional AL MISMO TIEMPO
     3. Debe estar de acuerdo con las pruebas de embarazo continuas a lo largo de la duración del estudio y hasta 28 días desde la última dosis de lenalidomida.
   • Los hombres deben aceptar la abstinencia o usar un condón de látex durante el contacto sexual con un FCBP, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa.
7. Dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito.
8. Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento.
9. Si actualmente no toma medicamentos anticoagulantes, desea y puede tomar aspirina en dosis bajas (81 mg) diariamente. NOTA: La dosis de aspirina debe ser de un mínimo de 81 mg y puede ser mayor si el paciente toma el agente por otras razones. Si la aspirina está contraindicada, se puede considerar al paciente para el estudio después de consultar con el director del estudio sobre otras alternativas, incluido el posible uso de warfarina o heparina de bajo peso molecular. Los pacientes que no pueden tomar ninguna profilaxis no son elegibles.
10. Esperanza de vida ≥6 meses
11. Capacidad para tragar medicamentos orales.

Criterio de exclusión:

1. Este estudio involucra a un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos sobre el feto en desarrollo y el recién nacido son desconocidos:

   • Mujeres embarazadas
   • Mujeres lactantes (las mujeres lactantes son elegibles siempre que acepten no amamantar mientras toman lenalidomida)
   • Hombres o mujeres en edad fértil que no están dispuestos a emplear métodos anticonceptivos adecuados
2. Linfoma activo del SNC o afectación del líquido cefalorraquídeo con células de linfoma maligno que requiere tratamiento
3. Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.

4. Condiciones previas que definen el SIDA. Nota: Los pacientes VIH positivos sin antecedentes de condiciones definitorias de SIDA son elegibles

   • Si es VIH positivo, células CD4 < 400/mm^3
   • Tratamiento actual con zidovudina (AZT) (que puede causar eventos adversos superpuestos, principalmente mielosupresión). Los pacientes que reciben terapia antirretroviral que no sea AZT son elegibles

5. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:

   • Infección en curso o activa
   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
   • Angina de pecho inestable
   • Arritmia cardiaca
   • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

6. Recibir cualquier otro agente que se considere como tratamiento para el linfoma.

   Nota: Se permite el uso previo de rituximab.

7. Otra neoplasia maligna activa que requiere terapia activa concomitante, como radiación, quimioterapia o inmunoterapia. Las excepciones a esto son las siguientes:

   • Cáncer de piel no melanótico localizado
   • Cánceres que están inactivos que están siendo tratados con terapia hormonal
   • Cualquier cáncer que, a juicio del investigador, no interfiera con el plan de tratamiento del estudio y la evaluación de la respuesta y que requiera una terapia anticancerígena concomitante durante la duración de este estudio.

   Comuníquese con el presidente del estudio con respecto a cualquier pregunta relacionada con la elegibilidad de pacientes con neoplasia maligna activa concomitante

8. Antecedentes de infarto de miocardio ≤ 6 meses o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de una terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales

9. Historial de peligro para la vida (es decir, embolia pulmonar), TVP o trombosis/embolia recurrente y no están recibiendo o no desean recibir anticoagulación

   • Los pacientes con antecedentes de TVP o trombosis/embolia (PE) potencialmente mortal o recurrente pueden participar en el estudio, pero deben recibir anticoagulación con heparina de bajo peso molecular (BPM) o warfarina terapéutica durante el tratamiento del protocolo y durante ≥6 meses después. Los pacientes con antecedentes familiares importantes de trombosis deben ser considerados para estudios de trombofilia y/o anticoagulados a discreción del médico tratante.
   • Pacientes con antecedentes (> 6 meses antes del ingreso al estudio) de una trombosis provocada que no ponga en peligro la vida (p. antecedentes de trombo relacionado con el catéter o similar) y sin trombofilia conocida pueden participar en el estudio y recibir profilaxis estándar con AAS (aspirina) o heparina/warfarina de BPM a criterio del MD tratante. Los fumadores activos deben ser informados sobre el riesgo de trombosis y el abandono del hábito de fumar y pueden participar en el estudio si se administra profilaxis con AAS (aspirina) o heparina de BPM/warfarina (a discreción del médico tratante). Los pacientes que toman píldoras anticonceptivas de estrógeno deben ser advertidos de los riesgos.
10. Síndrome mielodisplásico conocido
11. Reciben estimulantes eritroides (EPO: Procrit, Aranesp). Nota: No se permite el uso de agentes estimulantes de la eritroides durante el tratamiento del estudio.
12. Tratamiento previo con bendamustina.