Tivantinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma de próstata documentado histológicamente con enfermedad sistémica progresiva (ya sea aumento del PSA o progresión de la enfermedad en una tomografía computarizada o resonancia magnética nuclear [RMN] o gammagrafía ósea) a pesar de los niveles de castración de testosterona debido a la orquiectomía o a la hormona liberadora de hormona luteinizante ( LHRH) agonista o antagonista; los niveles de castración de testosterona deben mantenerse durante todo el estudio
• Evidencia de enfermedad metastásica en tomografía computarizada o imágenes óseas

• Los pacientes deben haber demostrado evidencia de enfermedad progresiva desde el cambio más reciente en la terapia; la enfermedad progresiva se define como cualquiera de los siguientes (enfermedad medible, gammagrafía ósea o progresión del PSA):

  • Progresión medible de la enfermedad: evidencia objetiva de aumento > 20 % en la suma de los diámetros más largos (LD) de las lesiones diana desde el momento de la regresión máxima o la aparición de una o más lesiones nuevas
  • Progresión de la gammagrafía ósea: la aparición de dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea atribuibles al cáncer de próstata constituirá progresión
  • Progresión del PSA: dos aumentos sucesivos del PSA inicial separados al menos por una semana con el último valor >= 2 ng/mL
• Asintomático o mínimamente sintomático por cáncer de próstata: sin síntomas atribuidos al cáncer de próstata mayores que el grado I utilizando la clasificación de toxicidades NCI CTCAE versión 4.0
• Las terapias hormonales secundarias (p. ej., acetato de abiraterona, flutamida, estrógeno) deben interrumpirse durante al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio, a menos que la duración de la terapia haya sido inferior a 8 semanas y no se haya demostrado una disminución del PSA
• Las terapias hormonales secundarias con bicalutamida o nilutamida deben interrumpirse durante 6 semanas a menos que la duración de la terapia sea inferior a 8 semanas y no haya una disminución demostrada del PSA
• Se permite el uso previo de abiraterona (o antiandrógeno en investigación); estos también deberán suspenderse al menos 4 semanas antes de la inscripción en el estudio
• El PSA antes del tratamiento debe ser >= 2 ng/ml
• Nivel de testosterona en castración (< 50 ng/dL)
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Sin quimioterapia previa a menos que se utilice en un entorno neoadyuvante/adyuvante y debe haber completado > 6 meses antes de la inscripción
• Cuatro semanas desde la cirugía mayor o la radioterapia
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,0 X límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina dentro de los límites institucionales normales O aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min/1,73 m^2 para pacientes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Los pacientes deben haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que comprenden la naturaleza de investigación del tratamiento propuesto.
• Los hombres y cualquier pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio y durante 2 meses adicionales después de finalizar la terapia; si la pareja sexual de un paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras el paciente participa en este estudio, debe informar al médico tratante de inmediato
• Se permite la terapia con bisfosfonatos o denosumab siempre que los pacientes hayan comenzado la terapia antes del registro y la continúen según las pautas del fabricante y/o la práctica institucional; a los pacientes que no toman bisfosfonatos o denosumab en curso no se les permitirá comenzar dicha terapia hasta que hayan completado 12 semanas de tratamiento del estudio
• Los pacientes deben poder tragar pastillas para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que reciben radioterapia dentro de las 4 semanas o quimioterapia antes de ingresar al estudio o aquellos que no se han recuperado (resolución a grado 1) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes; Se permite la quimioterapia neoadyuvante/adyuvante para la enfermedad local si han transcurrido más de 6 meses.
• Tratamiento previo con inhibidor del receptor del factor de crecimiento de hepatocitos (C-MET) (ya sea anticuerpo monoclonal contra C-MET o factor de crecimiento humano [HGF] o inhibidor de molécula pequeña contra C-MET)
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar ARQ 197
• Se debe tener precaución con pacientes que reciben inhibidores del citocromo P450 familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 (CYP2C19) e inhibidores potentes del citocromo P450 familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4); se recomendarán pruebas hematológicas adicionales si no se puede sustituir el medicamento
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica conocida/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Metástasis cerebral conocida
• Participación actual, reciente (dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio) o participación planificada simultánea en otro estudio terapéutico de investigación
• Los pacientes con una segunda neoplasia maligna "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma no deben registrarse; no se considera que los pacientes tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia y ahora se considera que tienen menos del 30 % de riesgo de recaída (según su médico)
• Los pacientes pueden continuar con un multivitamínico diario y suplementos de calcio/vitamina D; todos los demás suplementos herbales, alternativos y alimenticios (es decir, PC-SPES, Saw Palmetto, St. John wort, etc.) deben suspenderse antes del registro
• Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA)
• Antecedentes de infarto de miocardio o angina inestable en los 6 meses anteriores al tratamiento inicial
• Antecedentes de insuficiencia pulmonar grave
• Anomalías en el electrocardiograma (ECG) de referencia, incluido bloqueo cardíaco de primer grado (intervalo PR > 210 ms), segundo o tercer grado (excepción: se pueden inscribir pacientes con marcapasos); Prolongación del QRS o bloqueo de rama del haz de His (QRS >= 120 ms), o prolongación del intervalo QT (según el estándar de atención institucional: intervalo QT corregido de Fridericia [QTcF] o intervalo QT corregido de Bazett [QTcB] >= 470 ms); otras anormalidades de ECG necesitarán consideración por parte del investigador tratante y la inscripción queda a su discreción
• Presencia de herida que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada
• Diabéticos conocidos que tienen diabetes mellitus mal controlada (hemoglobina glicosilada [HbA1c] >= 8,0%) o nivel de glucosa en ayunas >= 189 mg/dL (paciente diabético); los pacientes pueden ser potencialmente elegibles una vez que se agreguen o se titulen los agentes antidiabéticos para controlar su diabetes mellitus
• Enfermedad hepática activa (AST o ALT >= 2,0 veces el límite superior normal [LSN] o bilirrubina total >= LSN institucional) o enfermedad de la vesícula biliar; También se excluirán los pacientes con cirrosis hepática conocida o insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).
• Antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
• Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de ARQ 197 (p. ej., náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección significativa del intestino delgado no controladas)
• Pacientes con una diátesis hemorrágica activa