Тивантиниб в лечении пациентов с метастатическим раком предстательной железы

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную аденокарциному предстательной железы с прогрессирующим системным заболеванием (либо повышение уровня ПСА, либо прогрессирование заболевания по данным КТ, магнитно-резонансной томографии [МРТ] или сканирования костей), несмотря на кастрированные уровни тестостерона из-за орхиэктомии или лютеинизирующего гормона, высвобождающего гормон. LHRH) агонист или антагонист; кастрированные уровни тестостерона должны поддерживаться на протяжении всего исследования.
• Признаки метастатического заболевания на КТ или визуализации костей

• У пациентов должны быть признаки прогрессирования заболевания с момента последнего изменения терапии; Прогрессирующее заболевание определяется как любое из следующего (измеримое заболевание, сканирование костей или прогрессирование ПСА):

  • Поддающееся измерению прогрессирование заболевания: объективное свидетельство увеличения > 20% суммы самых длинных диаметров (LD) пораженных участков с момента максимальной регрессии или появления одного или нескольких новых поражений.
  • Прогрессирование сканирования костей: появление двух или более новых очагов на сканировании костей, связанных с раком предстательной железы, будет означать прогрессирование
  • Прогрессирование ПСА: два последовательных повышения уровня ПСА от исходного уровня, разделенные как минимум одной неделей, при этом последнее значение >= 2 нг/мл
• Бессимптомный или минимально симптоматический рак предстательной железы - отсутствие симптомов, связанных с раком предстательной железы, выше степени I по классификации токсичности NCI CTCAE версии 4.0.
• Вторичная гормональная терапия (например, абиратерона ацетат, флутамид, эстроген) должна быть прекращена как минимум за 4 недели до включения в исследование, за исключением случаев, когда продолжительность терапии составляла менее 8 недель и не было продемонстрировано снижение уровня ПСА.
• Вторичная гормональная терапия бикалутамидом или нилутамидом должна быть прекращена на 6 недель, кроме случаев, когда продолжительность терапии составляла менее 8 недель и не было продемонстрировано снижения уровня ПСА.
• Разрешается предварительное применение абиратерона (или исследуемого антиандрогена); они также должны быть прекращены по крайней мере за 4 недели до зачисления в исследование.
• ПСА до лечения должен быть >= 2 нг/мл.
• Кастрированный уровень тестостерона (< 50 нг/дл)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Никакой предшествующей химиотерапии, если только она не использовалась в неоадъювантной/адъювантной терапии и не должна быть проведена более чем за 6 месяцев до включения в исследование.
• Четыре недели после серьезной операции или лучевой терапии
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,0 X установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы ИЛИ клиренс креатинина >= 40 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Пациенты должны подписать документ об информированном согласии, в котором говорится, что они понимают исследовательский характер предлагаемого лечения.
• Мужчины и любые партнерши детородного возраста должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции) до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение дополнительных 2 месяцев после окончания терапии; если сексуальный партнер пациента забеременеет или подозревает, что беременна, пока пациент участвует в этом исследовании, он должен немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Терапия бисфосфонатами или деносумабом разрешена при условии, что пациенты начали терапию до регистрации и продолжают ее в соответствии с рекомендациями производителя и/или практикой учреждения; пациентам, не принимающим постоянную терапию бисфосфонатами или деносумабом, не будет разрешено начинать такую ​​терапию, пока они не завершат 12 недель исследуемого лечения.
• Для участия в исследовании пациенты должны иметь возможность глотать таблетки.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли лучевую терапию в течение 4 недель или химиотерапию до включения в исследование, или те, кто не выздоровел (разрешение до степени 1) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого; неоадъювантная/адъювантная химиотерапия местного заболевания разрешена, если прошло более 6 месяцев
• Предшествующее лечение ингибитором рецептора фактора роста гепатоцитов (C-MET) (либо моноклональное антитело к C-MET, либо человеческий фактор роста [HGF], либо низкомолекулярный препарат, ингибирующий C-MET)
• История аллергических реакций, связанных с соединениями аналогичного химического или биологического состава ARQ 197
• Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих ингибиторы цитохрома P450 семейства 2, подсемейства C, полипептида 19 (CYP2C19) и сильные ингибиторы цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4); дополнительное гематологическое исследование будет рекомендовано, если лекарство не может быть заменено
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или известное психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Известные метастазы в головной мозг
• Текущее, недавнее (в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата) или одновременное запланированное участие в другом исследовательском терапевтическом исследовании.
• Пациенты с «активным в настоящее время» вторым злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи, не подлежат регистрации; пациенты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили терапию и в настоящее время считаются с риском рецидива менее 30% (по мнению их врача)
• Пациенты могут продолжать ежедневно принимать поливитамины и добавки с кальцием/витамином D; все другие растительные, альтернативные и пищевые добавки (например, PC-SPES, Saw Palmetto, зверобой и т. д.) должны быть прекращены до регистрации.
• Застойная сердечная недостаточность класса III или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
• История инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 6 месяцев до начала лечения
• История тяжелого нарушения функции легких
• Исходные отклонения на электрокардиограмме (ЭКГ), включая блокаду сердца первой степени (интервал PR > 210 мс), блокаду сердца второй или третьей степени (исключение: могут быть включены пациенты с кардиостимуляторами); удлинение комплекса QRS или блокада ножек пучка Гиса (QRS >= 120 мс) или удлинение интервала QT (в соответствии со стандартом медицинской помощи учреждения: интервал QT с коррекцией по Фридериции [QTcF] или интервал QT с поправкой по Базетту [QTcB] >= 470 мс); другие отклонения ЭКГ должны быть рассмотрены лечащим исследователем, и регистрация остается на его/ее усмотрение.
• Наличие незаживающей раны, активной язвы или невылеченного перелома кости
• Известные диабетики с плохо контролируемым сахарным диабетом (гликированный гемоглобин [HbA1c] >= 8,0%) или уровень глюкозы натощак >= 189 мг/дл (больной диабетом); пациенты могут быть потенциально подходящими после добавления или титрования антидиабетических агентов для контроля их сахарного диабета.
• Активное заболевание печени (АСТ или АЛТ >= 2,0 раза выше верхней границы нормы [ВГН] или общий билирубин >= ВГН учреждения) или заболевание желчного пузыря; пациенты с известным циррозом печени или тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) также будут исключены
• Известная история серопозитивности на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию ARQ 197 (например, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или значительная резекция тонкой кишки)
• Больные с активным геморрагическим диатезом