Tivantinibe no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma da próstata documentado histologicamente com doença sistêmica progressiva (aumento do PSA ou progressão da doença na tomografia computadorizada ou ressonância magnética [MRI] ou cintilografia óssea), apesar dos níveis castrados de testosterona devido à orquiectomia ou hormônio liberador do hormônio luteinizante ( LHRH) agonista ou antagonista; os níveis castrados de testosterona devem ser mantidos durante todo o estudo
• Evidência de doença metastática na TC ou imagem óssea

• Os pacientes devem ter demonstrado evidência de doença progressiva desde a mudança mais recente na terapia; doença progressiva é definida como qualquer um dos seguintes (doença mensurável, cintilografia óssea ou progressão do PSA):

  • Progressão mensurável da doença: evidência objetiva de aumento > 20% na soma dos diâmetros mais longos (LD) das lesões-alvo a partir do momento da regressão máxima ou do aparecimento de uma ou mais novas lesões
  • Progressão da cintilografia óssea: o aparecimento de duas ou mais novas lesões na cintilografia óssea atribuíveis ao câncer de próstata constituirá progressão
  • Progressão do PSA: duas elevações sucessivas do PSA basal separadas por pelo menos uma semana com o último valor >= 2 ng/mL
• Assintomático ou minimamente sintomático de câncer de próstata - nenhum sintoma atribuído ao câncer de próstata maior que grau I usando a classificação de toxicidades NCI CTCAE versão 4.0
• As terapias hormonais secundárias (por exemplo, acetato de abiraterona, flutamida, estrogênio) devem ser descontinuadas por pelo menos 4 semanas antes da inclusão no estudo, a menos que a duração da terapia tenha sido inferior a 8 semanas e não tenha sido demonstrada diminuição no PSA
• As terapias hormonais secundárias com bicalutamida ou nilutamida devem ser descontinuadas por 6 semanas, a menos que a duração da terapia tenha sido inferior a 8 semanas e não tenha sido demonstrada diminuição do PSA
• O uso prévio de abiraterona (ou antiandrógeno experimental) é permitido; estes também precisarão ser descontinuados pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo
• PSA antes do tratamento deve ser >= 2 ng/ml
• Nível de testosterona de castração (< 50 ng/dL)
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nenhuma quimioterapia anterior, a menos que utilizada em ambiente neoadjuvante/adjuvante e deve ter concluído > 6 meses antes da inscrição
• Quatro semanas desde cirurgia de grande porte ou radioterapia
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,0 X limite superior institucional do normal
• Creatinina dentro dos limites institucionais normais OU depuração de creatinina >= 40 mL/min/1,73 m^2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Os pacientes devem ter assinado um documento de consentimento informado declarando que entendem a natureza investigativa do tratamento proposto
• Homens e quaisquer parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo e por mais 2 meses após o término da terapia; se a parceira sexual de um paciente engravidar ou suspeitar que ela está grávida enquanto o paciente estiver participando deste estudo, ele deve informar o médico assistente imediatamente
• A terapia com bisfosfonatos ou denosumabe é permitida desde que os pacientes tenham iniciado a terapia antes do registro e continuem de acordo com as diretrizes do fabricante e/ou pela prática institucional; os pacientes que não fazem terapia contínua com bisfosfonatos ou denosumabe não terão permissão para iniciar tal terapia até que tenham completado 12 semanas de tratamento do estudo
• Os pacientes devem ser capazes de engolir comprimidos para participar do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram radioterapia dentro de 4 semanas ou quimioterapia antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram (resolução para grau 1) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes; a quimioterapia neoadjuvante/adjuvante para doença local é permitida se tiverem decorrido mais de 6 meses
• Tratamento anterior com inibidor do receptor do fator de crescimento de hepatócitos (C-MET) (anticorpo monoclonal para C-MET ou fator de crescimento humano [HGF] ou inibidor de molécula pequena para C-MET)
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ARQ 197
• Deve-se ter cuidado com pacientes recebendo inibidores do citocromo P450 família 2, subfamília C, polipeptídeo 19 (CYP2C19) e fortes inibidores do citocromo P450 família 3, subfamília A, polipeptídeo4 (CYP3A4); testes hematológicos adicionais serão aconselhados se a medicação não puder ser substituída
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais conhecidas que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Metástase cerebral conhecida
• Participação atual, recente (dentro de 4 semanas após a administração do primeiro medicamento do estudo) ou participação planejada concomitante em outro estudo terapêutico experimental
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não sejam cânceres de pele não melanoma não devem ser registrados; os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se concluíram a terapia e agora são considerados com menos de 30% de risco de recaída (pelo médico)
• Os pacientes podem continuar com um multivitamínico diário e suplementos de cálcio/vitamina D; todos os outros suplementos fitoterápicos, alternativos e alimentares (ou seja, PC-SPES, Saw Palmetto, erva de São João, etc.) devem ser descontinuados antes do registro
• New York Heart Association (NYHA) classe III ou maior insuficiência cardíaca congestiva
• História de infarto do miocárdio ou angina instável nos 6 meses anteriores ao tratamento inicial
• História de função pulmonar gravemente prejudicada
• Anormalidades do eletrocardiograma (ECG) basal, incluindo bloqueio cardíaco de primeiro grau (intervalo PR > 210 ms), segundo ou terceiro grau (exceção: pacientes com marca-passo podem ser inscritos); prolongamento de QRS ou bloqueio de ramo (QRS >= 120 ms), ou prolongamento de QT (de acordo com o padrão de tratamento institucional: intervalo QT corrigido de Fridericia [QTcF] ou intervalo QT corrigido de Bazett [QTcB] >= 470 ms); outras anormalidades de ECG precisarão ser consideradas pelo investigador responsável pelo tratamento e a inscrição fica a seu critério
• Presença de ferida que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
• Diabéticos conhecidos que têm diabetes mellitus mal controlado (hemoglobina glicada [HbA1c] >= 8,0%) ou glicemia de jejum >= 189 mg/dL (paciente diabético); os pacientes podem ser potencialmente elegíveis uma vez que o(s) agente(s) antidiabético(s) sejam adicionados ou titulados para controlar o diabetes mellitus
• Doença hepática ativa (AST ou ALT >= 2,0 vezes o limite superior do normal [LSN] ou bilirrubina total >= LSN institucional) ou doença da vesícula biliar; pacientes com cirrose hepática conhecida ou insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C) também serão excluídos
• Uma história conhecida de soropositividade para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção de ARQ 197 (por exemplo, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção significativa do intestino delgado)
• Pacientes com diátese hemorrágica ativa