Tivantinib nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere un adenocarcinoma della prostata documentato istologicamente con malattia sistemica progressiva (aumento del PSA o progressione della malattia alla TC o alla risonanza magnetica [MRI] o scintigrafia ossea) nonostante i livelli castrati di testosterone dovuti all'orchiectomia o all'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante ( LHRH) agonista o antagonista; i livelli castrati di testosterone devono essere mantenuti durante lo studio
• Evidenza di malattia metastatica alla TC o all'imaging osseo

• I pazienti devono aver dimostrato evidenza di malattia progressiva dall'ultimo cambio di terapia; malattia progressiva è definita come una qualsiasi delle seguenti (malattia misurabile, scintigrafia ossea o progressione del PSA):

  • Progressione misurabile della malattia: evidenza obiettiva di aumento > 20% nella somma dei diametri più lunghi (LD) delle lesioni bersaglio dal momento della regressione massima o dalla comparsa di una o più nuove lesioni
  • Progressione della scintigrafia ossea: la comparsa di due o più nuove lesioni sulla scintigrafia ossea attribuibili al cancro alla prostata costituirà la progressione
  • Progressione del PSA: due aumenti successivi rispetto al basale del PSA separati da almeno una settimana con l'ultimo valore >= 2 ng/mL
• Asintomatico o minimamente sintomatico da carcinoma prostatico - nessun sintomo attribuito a carcinoma prostatico superiore al grado I utilizzando la classificazione delle tossicità NCI CTCAE versione 4.0
• Le terapie ormonali secondarie (ad es. abiraterone acetato, flutamide, estrogeni) devono essere interrotte per almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio, a meno che la durata della terapia non sia stata inferiore a 8 settimane e non sia stata dimostrata alcuna riduzione del PSA
• Le terapie ormonali secondarie con bicalutamide o nilutamide devono essere interrotte per 6 settimane a meno che la durata della terapia sia stata inferiore a 8 settimane e non sia stata dimostrata una riduzione del PSA
• È consentito l'uso precedente di abiraterone (o antiandrogeni sperimentali); anche questi dovranno essere interrotti almeno 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Il PSA prima del trattamento deve essere >= 2 ng/ml
• Livello di testosterone castrato (< 50 ng/dL)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Nessuna chemioterapia precedente a meno che non sia stata utilizzata in ambito neoadiuvante/adiuvante e deve essere stata completata> 6 mesi prima dell'arruolamento
• Quattro settimane dopo un intervento chirurgico importante o radioterapia
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,0 X limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE clearance della creatinina >= 40 ml/min/1,73 m^2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• I pazienti devono aver firmato un documento di consenso informato in cui si afferma di aver compreso la natura sperimentale del trattamento proposto
• Gli uomini e qualsiasi partner femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio e per ulteriori 2 mesi dopo aver terminato la terapia; se il partner sessuale di un paziente rimane incinta o sospetta che sia incinta mentre il paziente sta partecipando a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante
• La terapia con bifosfonati o denosumab è consentita a condizione che i pazienti abbiano iniziato la terapia prima della registrazione e che la continuino secondo le linee guida del produttore e/o per prassi istituzionale; i pazienti che non assumono la terapia con bisfosfonati o denosumab in corso non potranno iniziare tale terapia fino a quando non avranno completato 12 settimane di trattamento in studio
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole per partecipare allo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 4 settimane o chemioterapia prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi (risoluzione al grado 1) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima; la chemioterapia neoadiuvante/adiuvante per la malattia locale è consentita se sono trascorsi più di 6 mesi
• Precedente trattamento con inibitore del recettore del fattore di crescita degli epatociti (C-MET) (anticorpo monoclonale contro C-MET o fattore di crescita umano [HGF] o piccola molecola inibitoria contro C-MET)
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile ARQ 197
• Si deve usare cautela con i pazienti che assumono inibitori del citocromo P450 famiglia 2, sottofamiglia C, polipeptide 19 (CYP2C19) e forti inibitori del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide4 (CYP3A4); ulteriori test ematologici saranno consigliati se il farmaco non può essere sostituito
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali note che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Metastasi cerebrali note
• Partecipazione attuale, recente (entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio) o concomitante pianificata a un altro studio terapeutico sperimentale
• I pazienti con un secondo tumore maligno "attualmente attivo" diverso dai tumori cutanei non melanoma non devono essere registrati; i pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno "attualmente attivo" se hanno completato la terapia e sono ora considerati a rischio di recidiva inferiore al 30% (dal loro medico)
• I pazienti possono continuare con un multivitaminico giornaliero e supplementi di calcio/vitamina D; tutti gli altri integratori a base di erbe, alternativi e alimentari (ad es. PC-SPES, Saw Palmetto, erba di San Giovanni, ecc.) devono essere interrotti prima della registrazione
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA).
• Storia di infarto del miocardio o angina instabile entro 6 mesi prima del trattamento iniziale
• Anamnesi di funzionalità polmonare gravemente compromessa
• Anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) al basale inclusi blocco cardiaco di primo grado (intervallo PR > 210 ms), secondo grado o terzo grado (eccezione: possono essere arruolati pazienti con pacemaker); Prolungamento del QRS o blocco di branca (QRS >= 120 ms) o prolungamento del QT (secondo lo standard di cura istituzionale: intervallo QT corretto da Fridericia [QTcF] o intervallo QT corretto da Bazett [QTcB] >= 470 ms); altre anomalie dell'ECG dovranno essere prese in considerazione dallo sperimentatore curante e l'arruolamento è a sua discrezione
• Presenza di ferita non cicatrizzante, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Diabetici noti con diabete mellito scarsamente controllato (emoglobina glicata [HbA1c] >= 8,0%) o livello di glucosio a digiuno >= 189 mg/dL (paziente diabetico); i pazienti possono essere potenzialmente idonei una volta aggiunti o titolati gli agenti antidiabetici per controllare il loro diabete mellito
• Malattia epatica attiva (AST o ALT >= 2,0 volte il limite superiore della norma [ULN] o bilirubina totale >= ULN istituzionale) o malattia della colecisti; saranno esclusi anche i pazienti con cirrosi epatica nota o grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
• Una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di ARQ 197 (ad esempio, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue)
• Pazienti con una diatesi sanguinante attiva