Buparlisib en el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Linfoma no Hodgkin de células B agresivo en recaída, resistente al tratamiento o residual comprobado por biopsia; NOTA: es necesaria una nueva biopsia a menos que el paciente haya tenido una biopsia previa < 168 días antes del registro en este protocolo y no haya habido tratamiento intermedio; los tipos de tumores elegibles son el linfoma no Hodgkin (LNH) difuso de células B grandes, el linfoma de células del manto, el LNH transformado y el folicular de grado III
• No es candidato o ha rechazado la terapia de rescate estándar para su enfermedad

• Enfermedad medible definida por al menos UNO de los siguientes:

  • Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) o la parte de TC de la tomografía por emisión de positrones (PET)/TC: debe tener al menos una lesión que tenga un diámetro único de >= 2 cm o células tumorales en la sangre >= 5 x 10^9/L
  • Las lesiones cutáneas se pueden utilizar si el área es >= 2 cm en al menos un diámetro y se fotografía con una regla
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0, 1 o 2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/uL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/ul
• Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o =< 1,5 x límite superior de lo normal [ULN] si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total =< 3,0 x ULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
• Aspartato aminotransferasa (AST) dentro de los límites normales o =< 3 x ULN si se debe a un linfoma
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de 24 horas >= 50 ml/min
• Magnesio >= límite inferior de lo normal (LLN)
• Potasio >= LLN
• Amilasa sérica =< LSN
• Lipasa sérica =< LSN
• Glucosa plasmática en ayunas =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Calcio sérico =< 10,9 mg/dL
• Prueba de embarazo negativa realizada = < 72 horas antes de comenzar el medicamento, solo para mujeres en edad fértil
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a Mayo Clinic Rochester para seguimiento
• Dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines de investigación correlativos.
• Disposición a tomar BKM120 por vía oral

Criterio de exclusión:

• Cualquiera de los siguientes:

  • Mujeres embarazadas
  • Mujeres en lactancia
  • Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la administración de BKM120 y durante 4 semanas después de la dosis final del tratamiento; NOTA: las mujeres en edad fértil se definen como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas

  • Hombres en edad fértil que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la administración de BKM120 y durante las 16 semanas posteriores a la dosis final del tratamiento y que no engendren un hijo durante este tiempo; NOTA: los hombres en edad fértil se definen como todos los varones fisiológicamente capaces de concebir descendencia

    • NOTA: la anticoncepción altamente eficaz se define como:

      • Abstinencia verdadera: cuando ésta se ajusta al estilo de vida preferido y habitual del sujeto; la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables
      • Esterilización: haber tenido ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento
      • Esterilización de la pareja masculina (con la adecuada documentación posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado); para las mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente

      • Uso de una combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b):

        1. Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
        2. Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
      • No se permiten anticonceptivos orales, métodos hormonales inyectados o implantados.
• Infección descontrolada
• Línea base promedio de >= 4 deposiciones por día
• Terapia con quimioterapia mielosupresora o terapia biológica < 21 días antes del registro, a menos que el paciente se haya recuperado del punto más bajo del tratamiento anterior a un nivel que cumpla con los criterios de elegibilidad de inclusión de este protocolo
• Pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento de molécula pequeña continuo o intermitente (excluidos los anticuerpos monoclonales) = < 5 semividas efectivas antes del registro o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho tratamiento
• Recibieron radioterapia de campo amplio = < 28 días o radiación de campo limitado para paliación = < 14 días antes del registro o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Recibir corticosteroides > 10 mg de prednisona por día (o equivalente); NOTA: los pacientes pueden estar recibiendo dosis estables de corticosteroides con una dosis máxima de 10 mg de prednisona por día si se les administra para trastornos distintos al linfoma, como artritis reumatoide, polimialgia reumática o insuficiencia suprarrenal, o asma
• Toxicidades persistentes >= grado 2 de quimioterapia previa o terapia biológica independientemente del intervalo desde el último tratamiento

• Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45 % según lo determinado por escaneo de adquisición multipuerta (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)
  • Intervalo QT corregido de Fridericia (QTcF) > 450 mseg en el electrocardiograma (ECG) de detección (usando la fórmula QTcF)
  • angina de pecho inestable; los pacientes con angina inestable deben tener la angina controlada antes de ingresar al estudio
  • Arritmias ventriculares excepto contracciones ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares y nodales que requieren marcapasos o no se controlan con medicación
  • Anomalía de la conducción que requiere un marcapasos
  • Pericarditis sintomática
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías persistentes de la pared regional en la evaluación de la función de FEVI
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
  • Miocardiopatía documentada
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] y en el contexto de una investigación)
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); nota: no se requieren pruebas de referencia para el VIH
• Hepatitis B o C activa con enfermedad no controlada; nota: se debe realizar una evaluación detallada del historial médico de la hepatitis B/C y los factores de riesgo en el cribado de todos los pacientes; Se requieren pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis B (HBsAg) y del virus de la hepatitis C (VHC) para todos los pacientes con un historial médico positivo basado en factores de riesgo y/o confirmación de hepatitis B previa. infección por virus (VHB)
• Otras neoplasias malignas activas que requieren tratamiento que interferirían con las evaluaciones de la respuesta del linfoma al tratamiento del protocolo
• Incapacidad para tragar o deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que puede alterar significativamente la absorción de los medicamentos (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados) que impediría el uso de medicamentos orales
• Cualquier condición médica grave y/o no controlada, como diabetes, función pulmonar deficiente u otras condiciones que, en opinión del médico tratante, podrían afectar negativamente su capacidad para participar en el estudio.
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con un inhibidor de P13K; los pacientes con terapia previa con inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) son elegibles
• Usar medicamentos que tienen un alto riesgo de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes
• Cirugía mayor =< 14 días antes del registro o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia
• Actualmente en tratamiento con medicamentos que se sabe que son inhibidores o inductores moderados y potentes de la isoenzima citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4/5 (CYP3A4/5), (tenga en cuenta que el tratamiento concomitante con inhibidores débiles del citocromo P450, familia 3, se permite la subfamilia A [CYP3A])
• Recibir ciertas frutas o preparaciones a base de hierbas/medicamentos que incluyen, entre otros: hierba de San Juan, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, palma enana americana, ginseng; las frutas incluyen los inhibidores de CYP3A naranjas de Sevilla, toronjas, pomelos o frutas cítricas exóticas; NOTA: los pacientes deben dejar de usar estas frutas y medicamentos a base de hierbas 7 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Linfoma primario del sistema nervioso central (SNC) o metástasis activas en el SNC; NOTA: activo se define como que requiere terapia como cirugía, radiación o quimioterapia = < 28 días de registro en el estudio o terapia con corticosteroides en curso para la enfermedad del SNC

• Los siguientes trastornos del estado de ánimo a juicio del investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente:

  • Antecedentes médicamente documentados o episodio depresivo mayor activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros)
  • >= Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) ansiedad de grado 3
  • Cumple con la puntuación de corte de >= 12 en el Cuestionario de Salud del Paciente (PHQ)-9 o un corte de >= 15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de Ansiedad Generalizada (GAD)-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 sobre el potencial de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9)
• Tratado con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (p. ej., filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes del registro en el estudio; NOTA: la terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inició al menos 2 semanas antes del registro en el estudio, puede continuarse