Buparlisib nel trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin recidivante o refrattario

Criterio di inclusione:

• Linfoma non-Hodgkin a cellule B aggressivo recidivato, refrattario o residuale comprovato da biopsia; NOTA: è necessaria una nuova biopsia a meno che il paziente non abbia avuto una precedente biopsia < 168 giorni prima della registrazione su questo protocollo e non vi sia stato alcun trattamento intermedio; i tipi di tumore idonei sono il linfoma non Hodgkin (NHL) diffuso a grandi cellule B, il linfoma mantellare, il NHL trasformato e il grado follicolare III
• Non è un candidato o ha rifiutato la terapia di salvataggio standard per la sua malattia

• Malattia misurabile come definita da almeno UNO dei seguenti:

  • Malattia misurabile mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica per immagini (MRI) o parte TC della tomografia a emissione di positroni (PET)/TC: deve avere almeno una lesione con un diametro singolo >= 2 cm o cellule tumorali in il sangue >= 5 x 10^9/L
  • Le lesioni cutanee possono essere utilizzate se l'area è >= 2 cm in almeno un diametro e fotografate con un righello
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/uL
• Emoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Piastrine (PLT) >= 100.000/uL
• Bilirubina sierica entro il range normale (o =< 1,5 x limite superiore della norma [ULN] se sono presenti metastasi epatiche; o bilirubina totale =< 3,0 x ULN con bilirubina diretta entro il range normale in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata)
• Aspartato aminotransferasi (AST) entro i limiti normali o =< 3 x ULN se dovuta a linfoma
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN o clearance nelle 24 ore >= 50 ml/min
• Magnesio >= limite inferiore della norma (LLN)
• Potassio >= LLN
• Amilasi sierica =< ULN
• Lipasi sierica =< ULN
• Glicemia plasmatica a digiuno =< 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Calcio sierico =< 10,9 mg/dL
• Test di gravidanza negativo eseguito =< 72 ore prima dell'inizio del trattamento, solo per le donne in età fertile
• Fornire il consenso scritto informato
• Disposto a tornare alla Mayo Clinic Rochester per il follow-up
• Disponibilità a fornire campioni di sangue per scopi di ricerca correlativa
• Disponibilità a prendere BKM120 per via orale

Criteri di esclusione:

• Uno dei seguenti:

  • Donne incinte
  • Donne che allattano
  • Donne in età fertile che non sono disposte a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di BKM120 e per 4 settimane dopo la dose finale del trattamento; NOTA: le donne in età fertile sono definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta

  • Uomini in età fertile che non sono disposti a utilizzare una contraccezione altamente efficace durante la somministrazione di BKM120 e per 16 settimane dopo l'ultima dose di trattamento e non dovrebbero avere un figlio durante questo periodo; NOTA: gli uomini in età fertile sono definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire la prole

    • NOTA: la contraccezione altamente efficace è definita come:

      • Astinenza vera: quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto; l'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
      • Sterilizzazione: hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa; in caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
      • Sterilizzazione del partner maschile (con opportuna documentazione post vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato); per i soggetti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente

      • Uso di una combinazione di due qualsiasi dei seguenti elementi (a+b):

        1. Posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS)
        2. Metodi contraccettivi di barriera: preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta vaginale spermicida
      • La contraccezione orale, i metodi ormonali iniettati o impiantati non sono consentiti
• Infezione incontrollata
• Basale medio di >= 4 evacuazioni al giorno
• Terapia con chemioterapia mielosoppressiva o terapia biologica < 21 giorni prima della registrazione a meno che il paziente non si sia ripreso dal nadir del trattamento precedente a un livello che soddisfi i criteri di inclusione di questo protocollo
• Pazienti che hanno ricevuto terapie a piccole molecole continue o intermittenti (esclusi gli anticorpi monoclonali) = < 5 emivite efficaci prima della registrazione o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Radioterapia a campo ampio ricevuta = < 28 giorni o radiazione a campo limitato per palliazione = < 14 giorni prima della registrazione o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Ricezione di corticosteroidi > 10 mg di prednisone al giorno (o equivalente); NOTA: i pazienti possono ricevere dosi stabili di corticosteroidi con una dose massima di 10 mg di prednisone al giorno se vengono somministrati per disturbi diversi dal linfoma come l'artrite reumatoide, la polimialgia reumatica o l'insufficienza surrenalica o l'asma
• Tossicità persistenti >= grado 2 da precedente chemioterapia o terapia biologica indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento

• Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO)
  • Intervallo QT corretto di Fridericia (QTcF) > 450 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG) (utilizzando la formula QTcF)
  • Angina pectoris instabile; i pazienti con angina instabile devono essere sottoposti a controllo dell'angina prima di entrare nello studio
  • Aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni ventricolari premature benigne
  • Aritmie sopraventricolari e nodali che richiedono un pacemaker o non controllate con farmaci
  • Anomalie di conduzione che richiedono un pacemaker
  • Pericardite sintomatica
  • Infrazione miocardica negli ultimi 6 mesi, documentata da enzimi cardiaci elevati persistenti o anomalie persistenti della parete regionale alla valutazione della funzione LVEF
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentata
• Altra chemioterapia, immunoterapia, radioterapia concomitante o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca)
• Positività nota per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV); nota: il test di base per l'HIV non è richiesto
• Epatite attiva B o C con malattia incontrollata; nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi e dei fattori di rischio per l'epatite B/C; I test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e del virus dell'epatite C (HCV) dell'acido ribonucleico (RNA) della reazione a catena della polimerasi (PCR) sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di precedente epatite B infezione virale (HBV).
• Altri tumori maligni attivi che richiedono un trattamento che interferirebbe con le valutazioni della risposta del linfoma al trattamento del protocollo
• Incapacità di deglutire o compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue) che precluderebbe l'uso di farmaci per via orale
• Qualsiasi condizione medica grave e/o incontrollata come diabete, scarsa funzionalità polmonare o altre condizioni che, a parere del medico curante, potrebbero influire negativamente sulla loro capacità di partecipare allo studio
• Pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore P13K; i pazienti con precedente terapia con inibitori della rapamicina nei mammiferi (mTOR) sono eleggibili
• Utilizzo di farmaci che presentano un forte rischio di prolungare l'intervallo QT o di indurre torsioni di punta
• Chirurgia maggiore = < 14 giorni prima della registrazione o non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale terapia
• Attualmente in trattamento con farmaci noti per essere inibitori o induttori moderati e forti dell'isoenzima citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4/5 (CYP3A4/5), (si prega di notare che il co-trattamento con inibitori deboli del citocromo P450, famiglia 3, è consentita la sottofamiglia A [CYP3A])
• Assunzione di determinati frutti o preparazioni erboristiche/medicinali inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: erba di San Giovanni, Kava, efedra (ma huang), gingko biloba, deidroepiandrosterone (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng; i frutti includono gli inibitori del CYP3A arance di Siviglia, pompelmi, pummelos o agrumi esotici; NOTA: i pazienti devono interrompere l'uso di questi frutti e farmaci a base di erbe 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Linfoma primitivo del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi attive al SNC; NOTA: attivo è definito come richiedente terapia come chirurgia, radioterapia o chemioterapia = < 28 giorni dalla registrazione allo studio o terapia con corticosteroidi in corso per malattia del sistema nervoso centrale

• I seguenti disturbi dell'umore giudicati dallo sperimentatore o da uno psichiatra, o come risultato del questionario di valutazione dell'umore del paziente:

  • Anamnesi clinicamente documentata o episodio depressivo maggiore attivo, disturbo bipolare (I o II), disturbo ossessivo-compulsivo, schizofrenia, anamnesi di tentativo o ideazione suicidaria o ideazione omicida (rischio immediato di fare del male ad altri)
  • >= Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) ansia di grado 3
  • Soddisfa il punteggio limite di >= 12 nel questionario sulla salute del paziente (PHQ)-9 o un limite di >= 15 nella scala dell'umore del disturbo d'ansia generalizzato (GAD)-7, rispettivamente, o seleziona una risposta positiva di "1, 2 o 3" alla domanda numero 9 relativa al potenziale di pensieri suicidari nel PHQ-9 (indipendentemente dal punteggio totale del PHQ-9)
• Trattati con qualsiasi fattore di crescita stimolante le colonie ematopoietiche (ad esempio, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) =< 2 settimane prima della registrazione allo studio; NOTA: la terapia con eritropoietina o darbepoetina, se iniziata almeno 2 settimane prima della registrazione allo studio, può essere continuata