Buparlisibe no tratamento de pacientes com linfoma não Hodgkin recidivante ou refratário

Critério de inclusão:

• Linfoma não-Hodgkin recidivante, refratário ou residual agressivo comprovado por biópsia; OBSERVAÇÃO: uma nova biópsia é necessária, a menos que o paciente tenha feito uma biópsia anterior < 168 dias antes do registro neste protocolo e não tenha havido nenhum tratamento interveniente; os tipos de tumor elegíveis são linfoma não Hodgkin (NHL) difuso de grandes células B, linfoma de células do manto, NHL transformado e folicular grau III
• Não é candidato ou recusou a terapia de resgate padrão para sua doença

• Doença mensurável definida por pelo menos UM dos seguintes:

  • Doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) ou a porção CT da tomografia por emissão de pósitrons (PET)/CT: deve ter pelo menos uma lesão com um diâmetro único >= 2 cm ou células tumorais em o sangue >= 5 x 10^9/L
  • Lesões de pele podem ser usadas se a área for >= 2 cm em pelo menos um diâmetro e fotografadas com uma régua
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 ou 2
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/uL
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/uL
• Bilirrubina sérica dentro da faixa normal (ou =< 1,5 x limite superior do normal [LSN] se houver metástases hepáticas; ou bilirrubina total =< 3,0 x LSN com bilirrubina direta dentro da faixa normal em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada)
• Aspartato aminotransferase (AST) dentro dos limites normais ou =< 3 x LSN se devido a linfoma
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN ou depuração em 24 horas >= 50 mL/min
• Magnésio >= limite inferior do normal (LLN)
• Potássio >= LLN
• Amilase sérica =< LSN
• Lipase sérica =< LSN
• Glicemia plasmática em jejum = < 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Cálcio sérico = < 10,9 mg/dL
• Teste de gravidez negativo feito = < 72 horas antes de iniciar o medicamento, apenas para mulheres com potencial para engravidar
• Fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à Mayo Clinic Rochester para acompanhamento
• Disposto a fornecer amostras de sangue para fins de pesquisa correlativa
• Disposição para tomar BKM120 por via oral

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes:

  • mulheres grávidas
  • mulheres que amamentam
  • Mulheres com potencial para engravidar que não desejam empregar contracepção altamente eficaz durante a administração de BKM120 e por 4 semanas após a dose final do tratamento; NOTA: as mulheres com potencial para engravidar são definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar

  • Homens com potencial para engravidar que não desejam empregar contracepção altamente eficaz durante a administração de BKM120 e por 16 semanas após a dose final do tratamento e não devem ter filhos durante esse período; NOTA: homens com potencial para engravidar são definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber filhos

    • NOTA: a contracepção altamente eficaz é definida como:

      • Abstinência verdadeira: quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito; abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
      • Esterilização: ter feito ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura há pelo menos seis semanas; no caso de ooforectomia apenas, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado por avaliação de nível hormonal de acompanhamento
      • Esterilização do parceiro masculino (com a devida documentação pós-vasectomia da ausência de esperma no ejaculado); para participantes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente

      • Uso de uma combinação de quaisquer dois dos seguintes (a+b):

        1. Colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU)
        2. Métodos de barreira de contracepção: preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com espuma/gel/filme/creme/supositório vaginal espermicida
      • Contracepção oral, métodos hormonais injetados ou implantados não são permitidos
• Infecção descontrolada
• Linha de base média de >= 4 evacuações por dia
• Terapia com quimioterapia mielossupressora ou terapia biológica < 21 dias antes do registro, a menos que o paciente tenha se recuperado do nadir do tratamento anterior para um nível que atenda aos critérios de elegibilidade de inclusão deste protocolo
• Pacientes que receberam qualquer terapêutica de pequena molécula contínua ou intermitente (excluindo anticorpos monoclonais) = < 5 meias-vidas efetivas antes do registro ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Recebeu radioterapia de campo amplo =< 28 dias ou radiação de campo limitado para paliação =< 14 dias antes do registro ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal terapia
• Receber corticosteróides > 10 mg de prednisona por dia (ou equivalente); NOTA: os pacientes podem estar recebendo doses estáveis ​​de corticosteróides com uma dose máxima de 10 mg de prednisona por dia se estiverem sendo administrados para outras doenças além do linfoma, como artrite reumatóide, polimialgia reumática ou insuficiência adrenal ou asma
• Toxicidades persistentes >= grau 2 de quimioterapia anterior ou terapia biológica, independentemente do intervalo desde o último tratamento

• Doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 45%, conforme determinado por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)
  • Intervalo QT corrigido de Fridericia (QTcF) > 450 ms no eletrocardiograma (ECG) de triagem (usando a fórmula QTcF)
  • Angina de peito instável; pacientes com angina instável devem ter angina controlada antes de entrar no estudo
  • Arritmias ventriculares exceto para contrações ventriculares prematuras benignas
  • Arritmias supraventriculares e nodais que requerem marca-passo ou não controladas com medicamentos
  • Anormalidade de condução que requer um marca-passo
  • pericardite sintomática
  • Infração miocárdica nos últimos 6 meses, documentada por enzimas cardíacas elevadas persistentes ou anormalidades persistentes da parede regional na avaliação da função da FEVE
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
  • Cardiomiopatia documentada
• Outra quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar concomitante considerada experimental (utilizada para uma indicação não aprovada pela Food and Drug Administration [FDA] e no contexto de uma investigação de pesquisa)
• Positividade conhecida para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); nota: o teste inicial para HIV não é necessário
• Hepatite B ou C ativa com doença descontrolada; nota: uma avaliação detalhada do histórico médico de hepatite B/C e dos fatores de risco deve ser feita na triagem de todos os pacientes; antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e vírus da hepatite C (HCV) ácido ribonucléico (RNA) teste de reação em cadeia da polimerase (PCR) são necessários na triagem para todos os pacientes com histórico médico positivo com base em fatores de risco e/ou confirmação de hepatite B prévia infecção por vírus (HBV)
• Outra malignidade ativa que requer tratamento que interfira nas avaliações de resposta do linfoma ao tratamento de protocolo
• Incapacidade de engolir ou comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos (por exemplo, doença ulcerosa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado) que impediria o uso de medicamentos orais
• Quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas, como diabetes, má função pulmonar ou outras condições que, na opinião do médico assistente, possam afetar adversamente sua capacidade de participar do estudo
• Pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor de P13K; pacientes com terapia anterior com inibidor alvo de rapamicina em mamíferos (mTOR) são elegíveis
• Uso de medicamentos com alto risco de prolongamento do intervalo QT ou indução de torsades de pointes
• Cirurgia de grande porte = < 14 dias antes do registro ou não se recuperou dos efeitos colaterais dessa terapia
• Atualmente em tratamento com medicamentos conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados e fortes da isoenzima citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4/5 (CYP3A4/5), (observe que o tratamento concomitante com inibidores fracos do citocromo P450, família 3, subfamília A [CYP3A] é permitida)
• Receber certas frutas ou preparações/medicamentos à base de ervas, incluindo, entre outros: erva de São João, Kava, efedrina (ma huang), gingko biloba, dehidroepiandrosterona (DHEA), yohimbe, saw palmetto, ginseng; as frutas incluem os inibidores de CYP3A, laranjas de Sevilha, toranja, pummelos ou frutas cítricas exóticas; NOTA: os pacientes devem parar de usar essas frutas e medicamentos fitoterápicos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Linfoma primário do sistema nervoso central (SNC) ou metástases ativas para o SNC; NOTA: ativo é definido como requerendo terapia como cirurgia, radiação ou quimioterapia = < 28 dias de registro no estudo ou terapia com corticosteroides em andamento para doença do SNC

• Os seguintes transtornos do humor, conforme julgado pelo investigador ou um psiquiatra, ou como resultado do questionário de avaliação do humor do paciente:

  • História medicamente documentada ou episódio depressivo maior ativo, transtorno bipolar (I ou II), transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, história de tentativa ou ideação suicida ou ideação homicida (risco imediato de causar danos a outras pessoas)
  • >= Critérios Comuns de Terminologia de Eventos Adversos (CTCAE) ansiedade grau 3
  • Atende à pontuação de corte de >= 12 no Questionário de Saúde do Paciente (PHQ)-9 ou um corte de >= 15 na escala de humor do Transtorno de Ansiedade Generalizada (GAD)-7, respectivamente, ou seleciona uma resposta positiva de "1, 2 ou 3" para a questão número 9 referente ao potencial de pensamentos suicidas no PHQ-9 (independente da pontuação total do PHQ-9)
• Tratados com quaisquer fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF]) = < 2 semanas antes do registro no estudo; NOTA: a terapia com eritropoetina ou darbepoetina, se iniciada pelo menos 2 semanas antes do registro no estudo, pode ser continuada