Бупарлисиб в лечении пациентов с рецидивирующей или рефрактерной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

• Подтвержденный биопсией рецидив, рефрактерная или остаточная агрессивная В-клеточная неходжкинская лимфома; ПРИМЕЧАНИЕ: повторная биопсия необходима, если у пациента не было предыдущей биопсии < 168 дней до регистрации в этом протоколе и не было никакого промежуточного лечения; подходящими типами опухолей являются диффузная крупноклеточная неходжкинская лимфома (НХЛ), мантийно-клеточная лимфома, трансформированная НХЛ и фолликулярная степень III.
• Не является кандидатом или отказался от стандартной спасительной терапии своего заболевания

• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как минимум ОДНИМ из следующих признаков:

  • Заболевание, поддающееся измерению с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) или КТ-части позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ: должно быть по крайней мере одно поражение, которое имеет единичный диаметр >= 2 см или опухолевые клетки в кровь >= 5 х 10^9/л
  • Повреждения кожи можно использовать, если площадь >= 2 см хотя бы в одном диаметре и сфотографирована с помощью линейки.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 0, 1 или 2
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл
• Тромбоциты (PLT) >= 100 000/мкл
• Билирубин сыворотки в пределах нормы (или = < 1,5 x верхняя граница нормы [ВГН] при наличии метастазов в печени; или общий билирубин = < 3,0 x ВГН с прямым билирубином в пределах нормы у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) в пределах нормы или = < 3 x ULN, если из-за лимфомы
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 50 мл/мин.
• Магний >= нижний предел нормы (LLN)
• Калий >= LLN
• Амилаза сыворотки =< ВГН
• Липаза сыворотки =< ВГН
• Глюкоза плазмы натощак = < 120 мг/дл (6,7 ммоль/л)
• Кальций сыворотки = < 10,9 мг/дл
• Отрицательный тест на беременность, сделанный = < 72 часов до начала приема препарата, только для женщин детородного возраста
• Дать информированное письменное согласие
• Готов вернуться в клинику Майо в Рочестере для последующего наблюдения.
• Готовы предоставить образцы крови для соответствующих исследовательских целей
• Готовность принимать BKM120 перорально

Критерий исключения:

• Любое из следующего:

  • Беременные женщины
  • Кормящие женщины
  • Женщины детородного возраста, которые не желают использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема BKM120 и в течение 4 недель после последней дозы лечения; ПРИМЕЧАНИЕ: женщины детородного возраста определяются как все женщины, физиологически способные забеременеть.

  • Мужчины детородного возраста, которые не желают использовать высокоэффективную контрацепцию во время приема BKM120 и в течение 16 недель после последней дозы лечения и не должны заводить ребенка в течение этого времени; ПРИМЕЧАНИЕ: мужчинами детородного возраста считаются все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства.

    • ПРИМЕЧАНИЕ: высокоэффективная контрацепция определяется как:

      • Истинное воздержание: когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта; периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции
      • Стерилизация: хирургическая двусторонняя овариэктомия (с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее шести недель назад; в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
      • Стерилизация партнера-мужчины (с соответствующим послевазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте); для субъектов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

      • Использование комбинации любых двух из следующих (a+b):

        1. Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
        2. Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
      • Оральная контрацепция, инъекционные или имплантированные гормональные методы не допускаются.
• Неконтролируемая инфекция
• Средний исходный уровень >= 4 стула в день
• Терапия миелосупрессивной химиотерапией или биологической терапией менее чем за 21 день до регистрации, если только пациент не оправился от надира предыдущего лечения до уровня, соответствующего критериям включения данного протокола
• Пациенты, получавшие любую непрерывную или прерывистую низкомолекулярную терапию (за исключением моноклональных антител) = < 5 эффективных периодов полувыведения до регистрации или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
• Получившие широкопольную лучевую терапию =< 28 дней или ограниченную лучевую терапию для паллиативной терапии =< 14 дней до регистрации или те, кто не оправился от побочных эффектов такой терапии
• Прием кортикостероидов > 10 мг преднизолона в сутки (или эквивалент); ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты могут получать стабильные дозы кортикостероидов с максимальной дозой преднизолона 10 мг в день, если им назначают по поводу заболеваний, отличных от лимфомы, таких как ревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия или надпочечниковая недостаточность или астма.
• Стойкая токсичность >= степени 2 в результате предшествующей химиотерапии или биологической терапии, независимо от интервала времени, прошедшего с момента последнего лечения.

• Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 45 %, как определено с помощью сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО)
  • Скорректированный интервал QT Фридериции (QTcF)> 450 мс на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) (с использованием формулы QTcF)
  • Нестабильная стенокардия; пациенты с нестабильной стенокардией должны контролировать стенокардию перед включением в исследование
  • Желудочковые аритмии, за исключением доброкачественной экстрасистолии желудочков.
  • Наджелудочковые и узловые аритмии, требующие кардиостимулятора или не контролируемые медикаментами
  • Нарушение проводимости, требующее кардиостимулятора
  • Симптоматический перикардит
  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, подтвержденный стойким повышением уровня сердечных ферментов или стойкими регионарными аномалиями стенки при оценке функции ФВ ЛЖ
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
• Другая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия или любая вспомогательная терапия, считающаяся экспериментальной (используется по показаниям, не одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов [FDA], и в контексте исследовательского расследования)
• Известный положительный результат на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); примечание: базовое тестирование на ВИЧ не требуется
• активный гепатит В или С с неконтролируемым заболеванием; примечание: детальная оценка анамнеза гепатита В/С и факторов риска должна проводиться при скрининге всех пациентов; поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и вирус гепатита С (ВГС) рибонуклеиновая кислота (РНК) полимеразная цепная реакция (ПЦР) тестирование требуется при скрининге для всех пациентов с положительным анамнезом на основании факторов риска и/или подтверждения предшествующего гепатита В вирусная (ВГВ) инфекция
• Другое активное злокачественное новообразование, требующее лечения, которое может помешать оценке ответа лимфомы на лечение по протоколу
• Неспособность глотать или нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание лекарств (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки), которые исключают использование пероральных лекарств.
• Любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния, такие как диабет, нарушение функции легких или другие состояния, которые, по мнению лечащего врача, могут неблагоприятно повлиять на их способность участвовать в исследовании.
• Пациенты, ранее получавшие лечение ингибитором P13K; пациенты с предшествующей терапией ингибитором рапамицина (mTOR) у млекопитающих имеют право
• Использование лекарств, которые имеют высокий риск удлинения интервала QT или индукции torsades de pointes
• Серьезная операция = < 14 дней до регистрации или не оправились от побочных эффектов такой терапии
• В настоящее время лечится препаратами, которые, как известно, являются умеренными и сильными ингибиторами или индукторами изофермента цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство А, полипептид 4/5 (CYP3A4/5) (обратите внимание, что одновременное лечение слабыми ингибиторами цитохрома Р450, семейство 3, подсемейство A [CYP3A] разрешено)
• Прием определенных фруктов или травяных препаратов/лекарств, включая, помимо прочего: зверобой, каву, эфедру (ма хуанг), гингко билоба, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), йохимбе, пальметто, женьшень; фрукты включают ингибиторы CYP3A: севильские апельсины, грейпфруты, помело или экзотические цитрусовые; ПРИМЕЧАНИЕ: пациенты должны прекратить употребление этих фруктов и лекарственных трав за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Первичная лимфома центральной нервной системы (ЦНС) или активные метастазы в ЦНС; ПРИМЕЧАНИЕ: активный определяется как требующий лечения, такого как хирургическое вмешательство, облучение или химиотерапия = < 28 дней регистрации в исследовании или продолжающаяся терапия кортикостероидами при заболеваниях ЦНС.

• Следующие аффективные расстройства по оценке исследователя или психиатра, или по результатам анкеты оценки настроения пациента:

  • Медицински подтвержденный анамнез или активный большой депрессивный эпизод, биполярное расстройство (I или II), обсессивно-компульсивное расстройство, шизофрения, суицидальные попытки или мысли в анамнезе или мысли об убийстве (непосредственный риск причинения вреда другим)
  • >= Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), тревога 3 степени
  • Достигает порогового значения >= 12 в Опроснике здоровья пациента (PHQ)-9 или порогового значения >= 15 в шкале настроения генерализованного тревожного расстройства (ГТР)-7, соответственно, или выбирает положительный ответ «1, 2 или 3» к вопросу № 9 относительно потенциальных суицидальных мыслей в PHQ-9 (независимо от общего балла PHQ-9)
• Лечение любыми гемопоэтическими колониестимулирующими факторами роста (например, филграстимом [Г-КСФ], сарграстимом [ГМ-КСФ]) = < 2 недель до регистрации в исследовании; ПРИМЕЧАНИЕ: терапия эритропоэтином или дарбэпоэтином, начатая не менее чем за 2 недели до регистрации в исследовании, может быть продолжена.