Buparlisib w leczeniu pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem nieziarniczym

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony biopsją nawrotowy, oporny na leczenie lub resztkowy agresywny chłoniak nieziarniczy z komórek B; UWAGA: ponowna biopsja jest konieczna, chyba że pacjent miał poprzednią biopsję < 168 dni przed rejestracją w tym protokole i nie było leczenia interwencyjnego; kwalifikujące się typy nowotworów to rozlany chłoniak nieziarniczy z dużych komórek B (NHL), chłoniak z komórek płaszcza, transformowany NHL i grudkowy stopień III
• Nie jest kandydatem lub odmówił standardowej terapii ratunkowej w przypadku swojej choroby

• Mierzalna choroba zdefiniowana przez co najmniej JEDEN z poniższych:

  • Choroba dająca się zmierzyć za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI) lub części CT pozytonowej tomografii emisyjnej (PET)/CT: musi zawierać co najmniej jedną zmianę o pojedynczej średnicy >= 2 cm lub komórki nowotworowe w krew >= 5 x 10^9/L
  • Zmiany skórne można wykorzystać, jeśli obszar jest >= 2 cm w co najmniej jednej średnicy i sfotografowany linijką
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dl
• Płytki krwi (PLT) >= 100 000/ul
• Stężenie bilirubiny w surowicy w prawidłowym zakresie (lub =< 1,5 x górna granica normy [GGN], jeśli obecne są przerzuty do wątroby; lub bilirubina całkowita = < 3,0 x GGN przy bilirubinie bezpośredniej w prawidłowym zakresie u pacjentów z dobrze udokumentowanym zespołem Gilberta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) w granicach normy lub =< 3 x GGN, jeśli jest spowodowana chłoniakiem
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN lub klirens 24-godzinny >= 50 ml/min
• Magnez >= dolna granica normy (DGN)
• Potas >= DGN
• Amylaza w surowicy =< GGN
• Lipaza w surowicy =< GGN
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo =< 120 mg/dl (6,7 mmol/l)
• Stężenie wapnia w surowicy =< 10,9 mg/dl
• Negatywny test ciążowy wykonany =< 72 godziny przed rozpoczęciem przyjmowania leku, wyłącznie dla kobiet w wieku rozrodczym
• Wyraź świadomą pisemną zgodę
• Chęć powrotu do Mayo Clinic Rochester w celu obserwacji
• Chęć dostarczenia próbek krwi do celów badań porównawczych
• Gotowość do doustnego przyjmowania BKM120

Kryteria wyłączenia:

• Którekolwiek z poniższych:

  • Kobiety w ciąży
  • Pielęgniarka
  • Kobiety w wieku rozrodczym, które nie chcą stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji podczas przyjmowania BKM120 i przez 4 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki leku; UWAGA: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę

  • Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania BKM120 i przez 16 tygodni po ostatniej dawce leczenia i nie powinni w tym czasie spłodzić dziecka; UWAGA: mężczyźni w wieku rozrodczym są definiowani jako wszyscy mężczyźni fizycznie zdolni do poczęcia potomstwa

    • UWAGA: wysoce skuteczną antykoncepcję definiuje się jako:

      • Prawdziwa abstynencja: kiedy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu; okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowanymi metodami antykoncepcji
      • Sterylizacja: co najmniej sześć tygodni temu wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety zostanie potwierdzony kontrolnym badaniem poziomu hormonów
      • Sterylizacja partnera (z odpowiednią dokumentacją po wazektomii braku plemników w ejakulacie); w przypadku badanych kobiet partner po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta

      • Użycie kombinacji dowolnych dwóch z poniższych (a+b):

        1. Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
        2. Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
      • Doustna antykoncepcja, wstrzykiwane lub wszczepiane metody hormonalne są niedozwolone
• Niekontrolowana infekcja
• Średnia linia wyjściowa >= 4 stolce dziennie
• Terapia z chemioterapią mielosupresyjną lub terapią biologiczną < 21 dni przed rejestracją, chyba że pacjent powrócił z nadiru poprzedniego leczenia do poziomu spełniającego kryteria kwalifikujące do włączenia tego protokołu
• Pacjenci, którzy otrzymywali jakiekolwiek leki drobnocząsteczkowe w sposób ciągły lub przerywany (z wyłączeniem przeciwciał monoklonalnych) =< 5 efektywnych okresów półtrwania przed rejestracją lub którzy nie ustąpili po skutkach ubocznych takiej terapii
• Otrzymali radioterapię szerokopolową =< 28 dni lub promieniowanie ograniczonego pola do leczenia paliatywnego =< 14 dni przed rejestracją lub którzy nie wyzdrowieli po skutkach ubocznych takiej terapii
• Przyjmowanie kortykosteroidów w dawce > 10 mg prednizonu na dobę (lub równoważnej); UWAGA: pacjenci mogą otrzymywać stałe dawki kortykosteroidów z maksymalną dawką 10 mg prednizonu na dobę, jeśli otrzymują je z powodu chorób innych niż chłoniak, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, polimialgia reumatyczna lub niewydolność kory nadnerczy lub astma
• Utrzymująca się toksyczność >= stopień 2 od wcześniejszej chemioterapii lub terapii biologicznej, niezależnie od odstępu czasu od ostatniego leczenia

• Czynna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:

  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%, jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)
  • Skorygowany odstęp QT wg Fridericia (QTcF) > 450 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) (przy użyciu wzoru QTcF)
  • niestabilna dławica piersiowa; pacjenci z niestabilną dusznicą bolesną powinni mieć kontrolowaną dusznicę bolesną przed włączeniem do badania
  • Komorowe zaburzenia rytmu, z wyjątkiem łagodnych przedwczesnych skurczów komorowych
  • Arytmie nadkomorowe i węzłowe wymagające stymulatora lub niekontrolowane lekami
  • Zaburzenia przewodzenia wymagające rozrusznika serca
  • Objawowe zapalenie osierdzia
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, udokumentowany utrzymującym się podwyższonym poziomem enzymów sercowych lub utrzymującymi się regionalnymi nieprawidłowościami ściany w ocenie czynności LVEF
  • Historia udokumentowanej zastoinowej niewydolności serca (klasyfikacja czynnościowa III-IV według New York Heart Association)
  • Udokumentowana kardiomiopatia
• Inna jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, radioterapia lub jakakolwiek terapia pomocnicza uważana za eksperymentalną (wykorzystywana we wskazaniu niezatwierdzonym przez Agencję ds. Żywności i Leków [FDA] oraz w kontekście badania naukowego)
• Znana pozytywność dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV); uwaga: podstawowe testy na obecność wirusa HIV nie są wymagane
• Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C z niekontrolowaną chorobą; uwaga: podczas badania przesiewowego wszystkich pacjentów należy przeprowadzić szczegółową ocenę historii choroby WZW B/C oraz czynników ryzyka; antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) kwas rybonukleinowy (RNA) test reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) jest wymagany podczas badań przesiewowych dla wszystkich pacjentów z pozytywnym wywiadem lekarskim opartym na czynnikach ryzyka i/lub potwierdzonym wcześniejszym wirusowym zapaleniu wątroby typu B zakażenie wirusem (HBV).
• Inny aktywny nowotwór złośliwy wymagający leczenia, który zakłócałby ocenę odpowiedzi chłoniaka na leczenie zgodne z protokołem
• Niezdolność do połykania lub upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego, która może znacząco zaburzać wchłanianie leków (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego), które wykluczają stosowanie leków doustnych
• Wszelkie poważne i/lub niekontrolowane stany medyczne, takie jak cukrzyca, słaba czynność płuc lub inne stany, które w opinii lekarza prowadzącego mogą niekorzystnie wpłynąć na ich zdolność do udziału w badaniu
• Pacjenci, którzy otrzymywali wcześniej leczenie inhibitorem P13K; kwalifikują się pacjenci z wcześniejszą terapią inhibitorem ssaczego celu rapamycyny (mTOR).
• Stosowanie leków, które niosą ze sobą duże ryzyko wydłużenia odstępu QT lub wywołania torsades de pointes
• Duża operacja =< 14 dni przed rejestracją lub nie ustąpiły skutki uboczne takiej terapii
• Obecnie leczony lekami, o których wiadomo, że są umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami izoenzymu cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A, polipeptydu 4/5 (CYP3A4/5) (należy pamiętać, że równoczesne leczenie słabymi inhibitorami cytochromu P450, rodzina 3, podrodzina A [CYP3A] jest dozwolona)
• Przyjmowanie niektórych owoców lub preparatów ziołowych/leków, w tym między innymi: ziele dziurawca, kava, efedryna (ma huang), miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron (DHEA), johimba, palma sabałowa, żeń-szeń; owoce obejmują inhibitory CYP3A pomarańcze sewilskie, grejpfruty, pummelos lub egzotyczne owoce cytrusowe; UWAGA: pacjenci powinni zaprzestać stosowania tych owoców i leków ziołowych na 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pierwotny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub aktywne przerzuty do OUN; UWAGA: aktywna jest zdefiniowana jako wymagająca leczenia, takiego jak operacja, radioterapia lub chemioterapia =< 28 dni rejestracji badania lub trwająca terapia kortykosteroidami w przypadku choroby OUN

• Następujące zaburzenia nastroju w ocenie Badacza lub psychiatry lub na podstawie kwestionariusza oceny nastroju pacjenta:

  • Udokumentowana medycznie historia lub czynny epizod dużej depresji, zaburzenia afektywne dwubiegunowe (I lub II), zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, schizofrenia, próby lub myśli samobójcze w wywiadzie lub myśli samobójcze (bezpośrednie ryzyko wyrządzenia krzywdy innym)
  • >= Common Terminology Criteria of Adverse Events (CTCAE) stopień lęku 3
  • Spełnia punkt odcięcia >= 12 w Kwestionariuszu Zdrowia Pacjenta (PHQ) -9 lub punkt odcięcia >= 15 w skali nastroju Uogólnionego Zaburzenia Lękowego (GAD) -7 lub wybiera pozytywną odpowiedź „1, 2 lub 3” na pytanie nr 9 dotyczące możliwości wystąpienia myśli samobójczych w PHQ-9 (niezależnie od wyniku całkowitego PHQ-9)
• leczone dowolnymi czynnikami wzrostu stymulującymi kolonie krwiotwórcze (np. filgrastym [G-CSF], sargramostym [GM-CSF]) =< 2 tygodnie przed rejestracją badania; UWAGA: terapia erytropoetyną lub darbepoetyną rozpoczęta co najmniej 2 tygodnie przed rejestracją do badania może być kontynuowana