Un estudio exhaustivo de QT/QTc para evaluar los efectos de una infusión intravenosa de eravaciclina (TP-434) sobre la repolarización cardíaca

Criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos y femeninos sanos de 18 a 55 años de edad;
2. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente (histerectomía y/o ooforectomía bilateral), posmenopáusicas durante 1 año (con la hormona estimulante del folículo [FSH] en el rango de la menopausia), o estar de acuerdo en usar 2 métodos anticonceptivos efectivos médicamente aceptados (por ejemplo, anticoncepción hormonal, incluida la oral, implante/parche o inyección, o condón de látex con espermicida, diafragma con espermicida intravaginal, capuchón cervical con espermicida o dispositivo intrauterino permanente) desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 2 semanas después de la visita de seguimiento . Uno de los métodos anticonceptivos debe ser un método de barrera;
3. Los sujetos masculinos con parejas sexuales en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos efectivos y médicamente aceptados (p. con espermicida o dispositivo intrauterino permanente) durante la duración del estudio y durante 90 días después de la visita de seguimiento. Los sujetos masculinos que se hayan sometido a una vasectomía > 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio deben aceptar usar 1 método de barrera médicamente aceptado durante la duración del estudio y durante los 90 días posteriores a la visita de seguimiento;
4. Los sujetos masculinos (incluidos aquellos que se hayan sometido a vasectomías > 6 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio) cuyas parejas estén actualmente embarazadas deben aceptar usar un método de barrera (sin espermicida) durante la duración del estudio y durante 2 semanas después del seguimiento. visita ascendente;
5. Índice de masa corporal de 18 kg/m2 a 33 kg/m2, inclusive;
6. Los no fumadores deben haber dejado de fumar > 3 meses antes de la visita de selección;
7. Tener pruebas negativas de alcohol y drogas;
8. Tener un examen cuantitativo de cotinina en orina <3;
9. Dispuesto y capaz de ser confinado al sitio de investigación como lo requiere el protocolo; y
10. Capaz de comprender y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y reglamentarias.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, cardíacas, gastrointestinales, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas alergias a medicamentos múltiples o clínicamente significativas), cáncer o cualquier otra afección que, en opinión del investigador, podría interferir significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio, interferir con la integridad de los datos electrofisiológicos o colocar al sujeto en un riesgo inaceptable como participante en este estudio;
2. Antecedentes personales o familiares de síndrome de QT largo, Torsades de pointes u otras arritmias ventriculares complejas o antecedentes familiares de muerte súbita;
3. Intervalo QTcF medio >450 mseg en el ECG de detección, realizado por triplicado. El QTcF medio de estos trazados será utilizado por el investigador;
4. Anomalías de la conducción cardíaca indicadas por cualquiera de los siguientes en la visita de selección: evidencia de bloqueo auriculoventricular de segundo grado (Mobitz tipo II) o de tercer grado, evidencia de preexcitación ventricular, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, bloqueo intraventricular. retraso en la conducción con QRS de duración >120 mseg, fibrilación auricular o presencia de marcapasos cardíaco; Intervalo PR >220 mseg o <120 mseg; frecuencia cardíaca <45 lpm o >90 lpm; otras anormalidades de ECG clínicamente significativas (medidas como un valor medio de ECG por triplicado);
5. Uso de terapia de reemplazo hormonal;
6. Cualquier procedimiento quirúrgico importante dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
7. Trastornos gastrointestinales o procedimientos quirúrgicos que puedan interferir significativamente con la absorción de medicamentos administrados por vía oral;
8. Uso de otro fármaco o dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a recibir eravaciclina (TP-434), o dentro de al menos 5 vidas medias del fármaco en investigación anterior, lo que sea más largo;
9. Antecedentes de malignidad (que no sea cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinomas in situ del cuello uterino o cáncer de próstata in situ);
10. Antecedentes o presencia de hipertensión (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg). Si la presión arterial del sujeto está fuera del rango aceptable en la visita de selección, se puede volver a realizar la prueba al sujeto dentro de las 24 horas a discreción del investigador;
11. Alergias conocidas a la moxifloxacina, otros antibióticos de quinolona o tetraciclina, o compuestos relacionados o antecedentes de múltiples alergias adversas a medicamentos de cualquier origen;
12. Acceso venoso inadecuado;
13. Signos o síntomas clínicos evidentes de enfermedad hepática, hepatitis activa aguda o crónica, o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >2 del límite superior normal (ULN). Es posible que no se repita una prueba anormal de ALT o AST;
14. Bilirrubina total >1,5 ULN con bilirrubina directa elevada. Una prueba anormal de bilirrubina total o directa no puede repetirse;
15. Niveles séricos de potasio, magnesio o calcio que están fuera del rango de referencia del laboratorio;
16. Antecedentes de alcoholismo o abuso de drogas en los 2 años anteriores a la dosificación;
17. Consumo semanal típico de alcohol de 14 bebidas alcohólicas. Una bebida se define como 1 vaso de cerveza (aproximadamente 10 oz a 12 oz) o 1 lata (12 oz) de cerveza, 1 vaso de vino (aproximadamente 4 oz a 5 oz) o 1 vaso de licor destilado (licor fuerte) que contiene 1 oz del licor (1 oz de líquido es aproximadamente 30 mL);
18. Consumo de alcohol dentro de las 48 horas previas a la dosificación;
19. Uso de tabaco, nicotina o productos de reemplazo de nicotina dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio hasta la última visita del estudio;
20. Falta de voluntad para abstenerse de la cafeína y otras bebidas que contienen xantina, incluidos el café y el té, así como el jugo de toronja, las naranjas de Sevilla o el chocolate dentro de las 24 horas anteriores y posteriores a la dosificación;
21. Antecedentes del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o virus de la hepatitis C o una prueba positiva en la detección de anticuerpos contra el VIH, anticuerpos contra la hepatitis C o antígeno de superficie de la hepatitis B;
22. Donación de sangre acumulada de >500 ml en los 2 meses anteriores a la visita de selección;
23. Uso de cualquier medicamento con o sin receta, incluidas vitaminas o medicamentos a base de hierbas, dentro de los 7 días o 5 semividas (si se conoce), lo que sea más largo, antes de la dosificación en cualquiera de los 3 períodos y dentro de las 24 horas posteriores a la dosificación en cualquier período. Se permite el uso de paracetamol, naproxeno e ibuprofeno excepto dentro de las 24 horas anteriores a la dosificación;
24. Uso de cualquier medicamento recetado o sin receta que pueda causar la prolongación del QT dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la dosificación en el Período 1 hasta las 24 horas posteriores a la dosificación en el Período 3;
25. Cualquier exposición conocida a medicamentos recetados o no recetados u otras sustancias, como solventes de pintura o pesticidas, que se sabe que inducen o inhiben las enzimas que metabolizan las drogas o las enzimas del sistema de transporte, dentro de los 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la dosificación en Período 1 a 24 horas después de la dosificación en el Período 3, con la excepción de la anticoncepción hormonal;
26. Falta de voluntad para abstenerse de realizar ejercicios extenuantes (p. ej., levantamiento de objetos pesados, entrenamiento con pesas, calistenia, aeróbicos) durante al menos 48 horas antes de la admisión al centro de investigación;
27. personal del sitio de investigación directamente afiliado a este estudio;
28. Función mental deficiente o cualquier otra razón para esperar que el sujeto tenga dificultades para cumplir con los requisitos del estudio a juicio del Investigador; o
29. Incumplimiento de los requisitos del protocolo o cuya participación adicional en el estudio sería inadecuada para el sujeto, según lo determine el Investigador.