En grundig QT/QTc-undersøgelse for at evaluere virkningerne af en intravenøs infusion af Eravacyclin (TP-434) på ​​hjerterepolarisering

Inklusionskriterier:

1. Sunde mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 55 år;
2. Kvinder skal være kirurgisk sterile (hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi), postmenopausale i 1 år (med follikelstimulerende hormon [FSH] i overgangsalderen), eller acceptere at bruge 2 medicinsk accepterede, effektive præventionsmetoder (f.eks. hormonel prævention, inklusive oral, implantat/plaster eller injektion, eller latexkondom med sæddræbende middel, membran med intravaginalt sæddræbende middel, cervikal hætte med sæddræbende middel eller indlagt intrauterin enhed) fra tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke indtil 2 uger efter opfølgningsbesøget . En af præventionsmetoderne skal være en barrieremetode;
3. Mandlige forsøgspersoner med seksuelle partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge 2 medicinsk accepterede, effektive præventionsmetoder (f.eks. hormonel prævention, inklusive oral, implantat/plaster eller injektion, eller latexkondom med spermicid, mellemgulv med intravaginal spermicid, cervikal hætte med sæddræbende middel eller indlagt intrauterin enhed) i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter opfølgningsbesøget. Mandlige forsøgspersoner, der har fået foretaget en vasektomi >6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, skal acceptere at bruge 1 medicinsk accepteret barrieremetode i hele undersøgelsens varighed og i 90 dage efter opfølgningsbesøget;
4. Mandlige forsøgspersoner (inklusive dem, der har fået vasektomi >6 måneder før den første dosis af forsøgslægemidlet), hvis partnere i øjeblikket er gravide, skal acceptere at bruge en barrieremetode (uden sæddræbende middel) i hele undersøgelsens varighed og i 2 uger efter den efterfølgende -up Besøg;
5. Kropsmasseindeks på 18 kg/m2 til 33 kg/m2 inklusive;
6. Ikke-rygere skal have holdt op med at ryge >3 måneder før screeningsbesøget;
7. Har negative alkohol- og stofskærme;
8. Har en kvantitativ urin cotinin screening <3;
9. Villig og i stand til at være begrænset til undersøgelsesstedet som krævet af protokollen; og
10. Er i stand til at forstå og villig til at give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med institutionelle og regulatoriske retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis for klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, hjerte-, gastrointestinal, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (herunder multiple eller klinisk signifikante lægemiddelallergier), cancer eller enhver anden tilstand, der efter investigatorens vurdering, kan i væsentlig grad interferere med absorptionen, distributionen, metabolismen eller udskillelsen af ​​undersøgelseslægemidlet, forstyrre integriteten af ​​elektrofysiologiske data eller placere forsøgspersonen i en uacceptabel risiko som deltager i denne undersøgelse;
2. En personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom, Torsades de pointes eller andre komplekse ventrikulære arytmier eller familiehistorie med pludselig død;
3. Gennemsnitlig QTcF-interval >450 msek på screening-EKG, udført i tre eksemplarer. Den gennemsnitlige QTcF for disse sporinger vil blive brugt af investigator;
4. Hjerteledningsabnormiteter angivet ved et af følgende ved screeningsbesøget: tegn på andengrads (Mobitz type II) eller tredjegrads atrioventrikulær blokering, tegn på ventrikulær præ-excitation, komplet venstre grenblok, højre grenblok, intraventrikulær grenblok ledningsforsinkelse med QRS-varighed >120 msek, atrieflimren eller tilstedeværelse af pacemaker; PR-interval >220 msek eller <120 msek; hjertefrekvens <45 bpm eller >90 bpm; andre klinisk signifikante EKG-abnormiteter (målt som en middelværdi fra tredobbelte EKG'er);
5. Brug af hormonsubstitutionsterapi;
6. Enhver større kirurgisk procedure inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
7. Gastrointestinale lidelser eller kirurgiske procedurer, der kan interferere væsentligt med absorptionen af ​​oralt administrerede lægemidler;
8. Brug af et andet forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 30 dage før modtagelse af eravacyclin (TP-434), eller inden for mindst 5 halveringstider af det tidligere forsøgslægemiddel, alt efter hvad der er længst;
9. Anamnese med malignitet (bortset fra basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ carcinomer i livmoderhalsen eller in situ prostatacancer);
10. Anamnese eller tilstedeværelse af hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg). Hvis forsøgspersonens blodtryk er uden for det acceptable område ved screeningsbesøget, kan forsøgspersonen testes igen inden for 24 timer efter investigatorens skøn;
11. Kendte allergier over for moxifloxacin, andre quinolon- eller tetracyclin-antibiotika eller relaterede forbindelser eller en historie med flere uønskede lægemiddelallergier af enhver oprindelse;
12. Utilstrækkelig venøs adgang;
13. Tydelige kliniske tegn eller symptomer på leversygdom, akut eller kronisk aktiv hepatitis eller alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >2 den øvre normalgrænse (ULN). En unormal ALAT- eller AST-test må ikke gentages;
14. Total bilirubin >1,5 ULN med forhøjet direkte bilirubin. En unormal total eller direkte bilirubintest må ikke gentages;
15. Serumkalium-, magnesium- eller calciumniveauer, der ligger uden for laboratoriets referenceområde;
16. Anamnese med alkoholisme eller stofmisbrug inden for 2 år før dosering;
17. Typisk ugentlig alkoholforbrug på 14 alkoholholdige drikkevarer. En drink er defineret som 1 glas øl (ca. 10 oz til 12 oz) eller 1 dåse (12 oz) øl, 1 glas vin (ca. 4 oz til 5 oz) eller 1 glas destilleret spiritus (hard spiritus) indeholdende 1 oz af spiritus (1 oz væske er ca. 30 ml);
18. Alkoholforbrug inden for 48 timer før dosering;
19. Brug af tobak, nikotin eller nikotin-erstatningsprodukter inden for de 3 måneder forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet gennem det sidste undersøgelsesbesøg;
20. Uvilje til at afholde sig fra koffein og andre xanthinholdige drikkevarer, herunder kaffe og te, samt grapefrugtjuice, Sevilla-appelsiner eller chokolade inden for 24 timer før og efter dosering;
21. Anamnese med humant immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C-virus eller en positiv test ved screening for HIV-antistof, hepatitis C-antistof eller hepatitis B-overfladeantigen;
22. Kumulativ bloddonation på >500 ml inden for 2 måneder før screeningsbesøget;
23. Brug af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, inklusive vitaminer eller naturlægemidler, inden for 7 dage eller 5 halveringstider (hvis kendt), alt efter hvad der er længst, før dosering i en af ​​de 3 perioder og inden for 24 timer efter dosering i enhver periode. Brugen af ​​acetaminophen, naproxen og ibuprofen er tilladt undtagen inden for 24 timer før dosering;
24. Brug af enhver receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, der kan forårsage QT-forlængelse inden for 14 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dosering i periode 1 til 24 timer efter dosering i periode 3;
25. Enhver kendt eksponering for receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin eller andre stoffer, såsom malingopløsningsmidler eller pesticider, kendt for at inducere eller hæmme lægemiddelmetaboliserende enzymer eller transportsystemenzymer inden for 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før dosering i Periode 1 til 24 timer efter dosering i periode 3, med undtagelse af hormonel prævention;
26. Uvilje til at afholde sig fra anstrengende træning (f.eks. tunge løft, vægttræning, motion, aerobic) i mindst 48 timer før indlæggelse på undersøgelsesstedet;
27. Personale på undersøgelsesstedet, der er direkte tilknyttet denne undersøgelse;
28. Dårlig mental funktion eller enhver anden grund til at forvente, at forsøgspersonen har svært ved at overholde kravene i undersøgelsen efter Investigators vurdering; eller
29. Manglende overholdelse af protokolkrav, eller hvis yderligere deltagelse i undersøgelsen ville være uegnet for forsøgspersonen, som bestemt af investigator.