Een grondige QT/QTc-studie om de effecten van een intraveneuze infusie van Eravacycline (TP-434) op cardiale repolarisatie te evalueren

Inclusiecriteria:

1. Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 55 jaar;
2. Vrouwtjes moeten chirurgisch steriel zijn (hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie), postmenopauzaal gedurende 1 jaar (met follikelstimulerend hormoon [FSH] in menopauzaal bereik), of ermee instemmen om 2 medisch aanvaarde, effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (bijv. hormonale anticonceptie, waaronder oraal, implantaat/pleister of injectie, of latexcondoom met zaaddodend middel, pessarium met intravaginaal zaaddodend middel, cervicaal kapje met zaaddodend middel of inwendig spiraaltje) vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 2 weken na het vervolgbezoek . Een van de anticonceptiemethoden moet een barrièremethode zijn;
3. Mannelijke proefpersonen met seksuele partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen om 2 medisch aanvaarde, effectieve anticonceptiemethodes te gebruiken (bijv. met zaaddodend middel of intra-uterien apparaat) voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na het follow-upbezoek. Mannelijke proefpersonen die >6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een vasectomie hebben ondergaan, moeten ermee instemmen om 1 medisch aanvaarde barrièremethode te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 90 dagen na het vervolgbezoek;
4. Mannelijke proefpersonen (inclusief diegenen die vasectomieën hebben ondergaan >6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel) van wie de partners momenteel zwanger zijn, moeten ermee instemmen een barrièremethode (zonder zaaddodend middel) te gebruiken voor de duur van het onderzoek en gedurende 2 weken na de follow-up. -up Bezoek;
5. Body mass index van 18 kg/m2 tot en met 33 kg/m2;
6. Niet-rokers moeten >3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek zijn gestopt met roken;
7. Negatieve alcohol- en drugsscreens hebben;
8. Heb een kwantitatief urine-cotininescherm <3;
9. Bereid en in staat om beperkt te blijven tot de onderzoekslocatie, zoals vereist door het protocol; En
10. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met institutionele en regelgevende richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, cardiale, gastro-intestinale, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief meervoudige of klinisch significante geneesmiddelenallergieën), kanker of enige andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, kan de absorptie, distributie, het metabolisme of de uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk verstoren, de integriteit van elektrofysiologische gegevens verstoren of de proefpersoon een onaanvaardbaar risico geven als deelnemer aan dit onderzoek;
2. Een persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, torsades de pointes of andere complexe ventriculaire aritmieën of familiegeschiedenis van plotseling overlijden;
3. Gemiddeld QTcF-interval >450 msec op screening-ECG, uitgevoerd in drievoud. De gemiddelde QTcF van deze traceringen zal door de onderzoeker worden gebruikt;
4. Cardiale geleidingsafwijkingen aangegeven door een van de volgende tijdens het screeningsbezoek: bewijs van tweedegraads (Mobitz type II) of derdegraads atrioventriculair blok, bewijs van ventriculaire pre-excitatie, volledig linkerbundeltakblok, rechterbundeltakblok, intraventriculair geleidingsvertraging met QRS-duur >120 msec, boezemfibrilleren of aanwezigheid van een pacemaker; PR-interval >220 msec of <120 msec; hartslag <45 bpm of >90 bpm; andere klinisch significante ECG-afwijkingen (gemeten als een gemiddelde waarde van ECG's in drievoud);
5. Gebruik van hormoonvervangingstherapie;
6. Elke grote chirurgische ingreep binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel;
7. Maagdarmstelselaandoeningen of chirurgische ingrepen die de absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen aanzienlijk kunnen verstoren;
8. Gebruik van een ander onderzoeksgeneesmiddel of apparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan het ontvangen van eravacycline (TP-434), of binnen ten minste 5 halfwaardetijden van het vorige onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke langer is;
9. Geschiedenis van maligniteit (anders dan basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ carcinomen van de baarmoederhals of in situ prostaatkanker);
10. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg). Als de bloeddruk van de proefpersoon tijdens het screeningsbezoek buiten het aanvaardbare bereik ligt, kan de proefpersoon naar goeddunken van de onderzoeker binnen 24 uur opnieuw worden getest;
11. Bekende allergieën voor moxifloxacine, andere chinolon- of tetracycline-antibiotica, of verwante verbindingen of een voorgeschiedenis van meerdere ongunstige geneesmiddelenallergieën van welke oorsprong dan ook;
12. Onvoldoende veneuze toegang;
13. Duidelijke klinische tekenen of symptomen van leverziekte, acute of chronische actieve hepatitis, of alanineaminotransferase (ALT) of aspartaataminotransferase (AST) >2 de bovengrens van normaal (ULN). Een abnormale ALT- of AST-test wordt mogelijk niet herhaald;
14. Totaal bilirubine >1,5 ULN met verhoogd direct bilirubine. Een abnormale totale of directe bilirubinetest wordt mogelijk niet herhaald;
15. Serumkalium-, magnesium- of calciumspiegels die buiten het referentiebereik van het laboratorium liggen;
16. Geschiedenis van alcoholisme of drugsmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan dosering;
17. Typische wekelijkse alcoholconsumptie van 14 alcoholische dranken. Eén drankje wordt gedefinieerd als 1 glas bier (ongeveer 10 oz tot 12 oz) of 1 blikje (12 oz) bier, 1 glas wijn (ongeveer 4 oz tot 5 oz) of 1 glas gedistilleerde drank (sterke drank) met 1 oz van de vloeistof (1 oz vloeistof is ongeveer 30 ml);
18. Alcoholgebruik binnen 48 uur voorafgaand aan dosering;
19. Gebruik van tabak, nicotine of nicotinevervangende producten binnen de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek;
20. Onwil om af te zien van cafeïne en andere xanthine-bevattende dranken, waaronder koffie en thee, evenals grapefruitsap, Sevilla-sinaasappelen of chocolade binnen 24 uur voorafgaand aan en na de dosering;
21. Geschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of hepatitis C-virus of een positieve test bij screening op HIV-antilichaam, hepatitis C-antilichaam of hepatitis B-oppervlakteantigeen;
22. Cumulatieve bloeddonatie van >500 ml binnen 2 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek;
23. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie, inclusief vitamines of kruidengeneesmiddelen, binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (indien bekend), afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan dosering in een van de 3 periodes en binnen 24 uur na dosering in elke periode. Het gebruik van paracetamol, naproxen en ibuprofen is toegestaan, behalve binnen 24 uur voorafgaand aan de dosering;
24. Gebruik van een voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie die QT-verlenging kan veroorzaken binnen 14 dagen, of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan dosering in Periode 1 tot 24 uur na dosering in Periode 3;
25. Elke bekende blootstelling aan voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen of andere stoffen, zoals verfoplosmiddelen of pesticiden, waarvan bekend is dat ze geneesmiddelmetaboliserende enzymen of transportsysteemenzymen induceren of remmen, binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan toediening in Periode 1 tot en met 24 uur na dosering in Periode 3, met uitzondering van hormonale anticonceptie;
26. onwil om gedurende ten minste 48 uur vóór opname op de onderzoekslocatie af te zien van zware inspanning (bijv. zwaar tillen, krachttraining, gymnastiekoefeningen, aerobics);
27. Medewerkers van de onderzoekslocatie die rechtstreeks bij dit onderzoek betrokken zijn;
28. Slechte mentale functie of enige andere reden om te verwachten dat de proefpersoon moeite heeft om te voldoen aan de vereisten van het onderzoek naar het oordeel van de onderzoeker; of
29. Het niet naleven van protocolvereisten of wiens verdere deelname aan het onderzoek ongeschikt zou zijn voor de proefpersoon, zoals bepaald door de onderzoeker.