Estudio de seguridad de fase 1 de ACT-PFK-158, 2HCl en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Evidencia histológica o citológica de malignidad sólida.

2. Los pacientes deben tener:

   • a. Tienen tumores sólidos avanzados que son refractarios a las terapias establecidas que se sabe que brindan un beneficio clínico para la malignidad en cuestión, O
   • b. Ser intolerante con las terapias establecidas que se sabe que brindan un beneficio clínico para la malignidad en cuestión.
3. Los pacientes inscritos en la parte de expansión de dosis del ensayo deben tener al menos una lesión que pueda calificar como lesión diana según los criterios RECIST 1.1.
4. El paciente es ambulatorio con un estado funcional ECOG de 0, 1 o 2 y una esperanza de vida estimada de > 3 meses.
5. El paciente tiene 18 años o más.
6. Los pacientes o sus representantes legales deben tener la capacidad de leer, comprender y dar su consentimiento informado por escrito para el inicio de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.

7. Los pacientes deben tener una reserva adecuada de médula ósea como lo demuestran:

   • a. WBC > 3000/µL
   • b. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL
   • C. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/µL
   • d. Hemoglobina ≥ 9 g/dL.
8. Los pacientes deben tener una función renal adecuada demostrada por una creatinina sérica ≤ 1,5 X ULN para el laboratorio de referencia O un aclaramiento de creatinina calculado de ≥ 60 ml/min por la ecuación de Cockroft-Gault.
9. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada demostrada por valores de AST y ALT ≤ 3 X ULN (≤ 5 X ULN si se sabe que el hígado está afectado por enfermedad metastásica) y valores de bilirrubina sérica total de ≤ 1,5 X ULN para el laboratorio de referencia.
10. Los pacientes deben tener valores de INR y PTT ≤ 1,5X ULN para el laboratorio de referencia.
11. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de cualquier quimioterapia, radioterapia o cirugía previa (es decir, toxicidad no peor que Grado 1); para los pacientes que han recibido terapia con anticuerpos monoclonales, debe haber transcurrido al menos una vida media o 4 semanas (lo que sea más corto) antes del primer día programado de dosificación con PFK-158.
12. Los pacientes con agentes en investigación anteriores deben esperar al menos 5 vidas medias antes de inscribirse en el ensayo, o 4 semanas si se desconoce la vida media del agente en investigación.
13. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento.
14. Las mujeres en edad fértil y los hombres con parejas sexuales femeninas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz (p. ej., anticonceptivos orales, métodos de doble barrera como preservativo y diafragma, dispositivo intrauterino) durante el estudio y durante 90 días. después de la última dosis de la medicación del estudio o abstenerse de tener relaciones sexuales durante este tiempo; una mujer que no está en edad fértil es aquella que se ha sometido a ooforectomías bilaterales o que es posmenopáusica, definida como sin períodos menstruales durante 12 meses consecutivos.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con una infección activa o con fiebre ≥ 38,5°C dentro de los 3 días posteriores al primer día programado de dosificación.
2. Se excluyen los pacientes con tumores primarios del SNC, así como los pacientes con metástasis del SNC.
3. Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de PFK-158.
4. Pacientes que reciben terapias en investigación o que han sido tratados con terapias en investigación o dispositivos en investigación dentro de las 5 vidas medias de la terapia en investigación o 4 semanas del primer día programado de dosificación con PFK-158 si la vida media del agente en investigación no es conocido.
5. Hipertensión no controlada definida por PAS > 160 mm/Hg o PAD > 100 mm/Hg a pesar del tratamiento médico.
6. Sujetos con diabetes.
7. Pacientes que requieren dosis farmacológicas de corticoides; Se permiten esteroides de reemplazo, tópicos, oftalmológicos e inhalatorios.
8. Pacientes que requieren la administración de Coumadin.
9. Pacientes con valores medios de QTcF de > 470 ms (en mujeres) o > 450 ms (en hombres) después de 3 ECG realizados con 5 minutos de diferencia entre sí; pacientes que se sabe que tienen síndromes QT prolongados congénitos; o pacientes que toman medicamentos que se sabe que causan intervalos QT prolongados en el ECG.
10. Pacientes con comorbilidades cardiovasculares clínicamente significativas que incluyen: insuficiencia cardíaca congestiva (enfermedad cardíaca de clase III-IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmias cardíacas que requieren medicación o un marcapasos; infarto de miocardio en los últimos seis meses; accidente cerebrovascular en los últimos 6 meses; o hipertensión que requiere más de 2 medicamentos para el control de la presión arterial.
11. Pacientes con cualquier otra enfermedad concurrente no controlada, incluidas enfermedades mentales o abuso de sustancias, que pueda interferir con la capacidad del paciente para cooperar y participar en el ensayo; otros ejemplos de tales condiciones incluirían EPOC o diabetes mellitus que ha requerido 2 o más hospitalizaciones en el último año; enfermedad vascular periférica grave; condiciones autoinmunes mal controladas; Trauma grave reciente.
12. Neuropatía periférica de grado 2 o superior.
13. Pacientes que actualmente se sabe que son positivos para VIH, hepatitis B o C.
14. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia.
15. Uso simultáneo o reciente (dentro de 1 mes) de agentes trombolíticos o anticoagulantes de dosis completa (excepto para mantener la permeabilidad de catéteres intravenosos permanentes preexistentes). Cabe señalar que la terapia con heparina de bajo peso molecular es aceptable siempre que el INR sea < 2,0.
16. Lesión traumática importante en las últimas 4 semanas.
17. Pacientes que están internados.