Estudo de segurança de fase 1 de ACT-PFK-158, 2HCl em pacientes com neoplasias sólidas avançadas

Critério de inclusão:

1. Evidência histológica ou citológica de malignidade sólida.

2. Os pacientes devem ter:

   • a. Têm tumores sólidos avançados que são refratários a terapias estabelecidas conhecidas por fornecer benefícios clínicos para a malignidade em questão, OU
   • b. Ser intolerante a terapias estabelecidas conhecidas por fornecer benefícios clínicos para a malignidade em questão
3. Os pacientes inscritos na parte de expansão de dose do estudo devem ter pelo menos uma lesão que possa se qualificar como lesão-alvo com base nos critérios RECIST 1.1.
4. O paciente é ambulatorial com um status de desempenho ECOG de 0, 1 ou 2 e uma expectativa de vida estimada de > 3 meses.
5. Paciente tem 18 anos ou mais.
6. Os pacientes ou seus representantes legais devem ter a capacidade de ler, entender e fornecer consentimento informado por escrito para o início de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.

7. Os pacientes devem ter reserva adequada de medula óssea, conforme evidenciado por:

   • a. WBC > 3.000/µL
   • b. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/µL
   • c. Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL
   • d. Hemoglobina ≥ 9 gm/dL.
8. Os pacientes devem ter função renal adequada, conforme evidenciado por uma creatinina sérica ≤ 1,5 X LSN para o laboratório de referência OU uma depuração de creatinina calculada de ≥ 60 mL/min pela equação de Cockroft-Gault.
9. Os pacientes devem ter função hepática adequada conforme evidenciado por valores de AST e ALT ≤ 3 X LSN (≤ 5 X LSN se o fígado estiver envolvido por doença metastática) e valores séricos de bilirrubina total de ≤ 1,5 X LSN para o laboratório de referência.
10. Os pacientes devem ter valores de INR e PTT ≤ 1,5X LSN para o laboratório de referência.
11. Os pacientes devem estar recuperados dos efeitos de qualquer quimioterapia, radioterapia ou cirurgia anterior (ou seja, toxicidade não pior que Grau 1); para pacientes que receberam terapia com anticorpo monoclonal, pelo menos uma meia-vida ou 4 semanas (o que for menor) deve ter decorrido antes do primeiro dia programado de dosagem com PFK-158.
12. Os pacientes em uso prévio de agentes experimentais devem esperar pelo menos 5 meias-vidas antes de serem incluídos no estudo, ou 4 semanas se a meia-vida do agente experimental não for conhecida.
13. As doentes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 7 dias após o início do tratamento.
14. As mulheres com potencial para engravidar e os homens com parceiras sexuais com potencial para engravidar devem concordar em usar um método eficaz de contracepção (por exemplo, contraceptivos orais, métodos de barreira dupla, como preservativo e diafragma, dispositivo intrauterino) durante o estudo e por 90 dias após a última dose da medicação do estudo ou abster-se de relações sexuais durante este período; uma mulher sem potencial para engravidar é aquela que foi submetida a ooforectomia bilateral ou que está na pós-menopausa, definida como ausência de períodos menstruais por 12 meses consecutivos.

Critério de exclusão:

1. Doentes com uma infeção ativa ou com febre ≥ 38,5°C no período de 3 dias após o primeiro dia de administração programado.
2. Pacientes com tumores primários do SNC, bem como pacientes com metástases do SNC, são excluídos.
3. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos componentes do PFK-158.
4. Pacientes que estão recebendo terapias experimentais ou que foram tratados com terapias experimentais ou dispositivos experimentais dentro de 5 meias-vidas da terapia experimental ou 4 semanas do primeiro dia programado de dosagem com PFK-158 se a meia-vida do agente experimental não for conhecido.
5. Hipertensão não controlada definida por PAS > 160 mm/Hg ou PAD > 100 mm/Hg apesar da terapia médica.
6. Sujeitos com diabetes.
7. Pacientes que necessitam de doses farmacológicas de corticosteroides; reposição, esteróides tópicos, oftalmológicos e inalatórios são permitidos.
8. Pacientes que necessitam de administração de coumadina.
9. Pacientes com valores médios de QTcF > 470 ms (em mulheres) ou > 450 ms (em homens) após 3 ECGs conduzidos com 5 minutos de intervalo um do outro; pacientes que são conhecidos por terem síndromes de QT prolongadas congênitas; ou pacientes que estão tomando medicamentos conhecidos por causar intervalos QT prolongados no ECG.
10. Pacientes com comorbidades cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo: insuficiência cardíaca congestiva (doença cardíaca classe III-IV da New York Heart Association), angina pectoris instável, arritmias cardíacas que requerem medicação ou marca-passo; infarto do miocárdio nos últimos seis meses; AVC nos últimos 6 meses; ou hipertensão requerendo mais de 2 medicamentos para controle da pressão arterial.
11. Pacientes com qualquer outra doença concomitante não controlada, incluindo doença mental ou abuso de substâncias, que possam interferir na capacidade do paciente de cooperar e participar do estudo; outros exemplos de tais condições incluem DPOC ou diabetes mellitus que exigiu 2 ou mais hospitalizações no último ano; doença vascular periférica grave; condições auto-imunes mal controladas; trauma grave recente.
12. Neuropatia periférica de grau 2 ou superior.
13. Pacientes atualmente conhecidos como positivos para HIV, hepatite B ou C.
14. Pacientes grávidas ou lactantes.
15. Uso concomitante ou recente (dentro de 1 mês) de agentes trombolíticos ou anticoagulantes em dose completa (exceto para manter a patência de cateteres intravenosos permanentes preexistentes). Vale ressaltar que a terapia com heparina de baixo peso molecular é aceitável desde que o INR < 2,0.
16. Lesão traumática significativa nas últimas 4 semanas.
17. Pacientes internados.