Terapia adoptiva Treg para la inflamación subclínica en el trasplante de riñón (TASK)
Un ensayo piloto de inmunoterapia adoptiva de Treg policlonal CD4+CD127lo/-CD25+ en receptores de trasplante renal
El propósito de este estudio es probar la seguridad de la terapia experimental de una sola infusión de células T reguladoras (Tregs). Los investigadores quieren averiguar qué efectos, buenos o malos, tendrán las Treg en los pacientes con trasplante de riñón.
Hay diferentes tipos de células T. Este estudio utiliza células T reguladoras (Tregs), que se encuentran en la sangre y son parte del sistema inmunitario que impide que otras células inmunitarias funcionen. Las Treg ayudan a apagar el sistema inmunitario después de que otras células inmunitarias hayan terminado de combatir las infecciones externas, y las Treg mantienen el sistema inmunitario bajo control para que el cuerpo no se ataque a sí mismo. Los investigadores esperan que, al administrar una infusión de Tregs, se pueda detener el ataque al riñón y se estabilice la función renal. No se sabe si la terapia experimental Treg puede detener la inflamación en el riñón.
En este estudio, los investigadores tomarán algunas de las Tregs del paciente, las multiplicarán en el laboratorio y luego se las volverán a infundir al paciente. El procedimiento utilizado para multiplicar Tregs es un proceso experimental realizado en el laboratorio. Se ha demostrado que procedimientos similares realizados con ratones revierten la inflamación, pero no se sabe si los resultados serán los mismos en humanos. Esta terapia aún no se ha realizado en humanos fuera de un estudio de investigación.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio piloto abierto de dosis única en el que 3 sujetos con inflamación en su biopsia de seguimiento de 6 meses después de un trasplante renal recibirán una infusión única de un objetivo de 320 millones de células Tregs policlonales autólogas expandidas y seleccionadas ex vivo.
AEn el momento de la infusión de Treg (día 0), la inmunosupresión permanecerá sin cambios y consiste en tacrolimus y ácido micofenolato con o sin esteroides. En la biopsia de seguimiento, 2 semanas después de la infusión de Treg, se evaluará la carga inflamatoria mediante un análisis de imágenes asistido por computadora, observando el número de células infiltrantes por mm cuadrado, así como el porcentaje de corteza renal infiltrada con linfocitos. Si la carga inflamatoria ha disminuido en ≥50 % y se observan Treg infundidas en el aloinjerto, se iniciará everolimus a 1,5 mg dos veces al día y la dosis de tacrolimus se reducirá en un 50 %. Después de 2 semanas, se suspenderá el tacrolimus. Estos pacientes permanecerán con everolimus y ácido micofenólico con o sin prednisona hasta el final del estudio y el período de seguimiento. Si en la biopsia de seguimiento a las 2 semanas no hay disminución de la carga inflamatoria o hay una disminución <50%, no se modificará el régimen inmunosupresor de mantenimiento consistente en tacrolimus, ácido micofenólico con o sin prednisona. inmunosupresión. Todos los médicos que recetan están inscritos y participarán en la estrategia de mitigación y evaluación de riesgos de micofenolato de la FDA.
Los sujetos se inscribirán en intervalos de 4 a 6 semanas. El primer sujeto recibirá una infusión y será observado durante 3 semanas antes del tratamiento de los sujetos restantes. El equipo de estudio (patrocinador de IND, presidente del protocolo y monitor médico) y los miembros del DSMB revisarán los datos de seguridad del primer sujeto antes de continuar.
Si no se observa un evento adverso relacionado de grado 3 o superior, los sujetos posteriores pueden ser tratados. De lo contrario, se suspenderá el tratamiento pendiente de revisión.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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California
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94143
- University of California, San Francisco
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Receptores de trasplantes renales primarios de 18 a 65 años de edad sin anticuerpos específicos del donante antes del trasplante
- Función renal estable (FGc), sin antecedentes de rechazo agudo y proteinuria menor de 500 mg/24 horas.
- Inmunosupresión de mantenimiento consistente en tacrolimus y micofenolato mofetilo/ácido micofenólico con o sin prednisona
- Protocolo de biopsia de aloinjerto renal a los 6 meses con hallazgos de 5%-25% de inflamación (Banff t0 o t1) sin evidencia de rechazo (Banff t0 o t1<5%)
- PCR en sangre para BK inferior a 1000 copias/ml y en orina inferior a 500.000 copias/ml
- Antecedentes de serología positiva para VEB
- Inmunizaciones actuales, incluidas las vacunas TdAP, hepatitis B, neumocócica e influenza estacional
Criterio de exclusión:
- Receptores de trasplantes de riñón compatibles con HLA de 6 antígenos de donantes vivos o fallecidos
- Sujetos con antecedentes de trasplante renal previo
- Antecedentes de estenosis de la arteria renal trasplantada
- Antecedentes de complicaciones en la cicatrización de heridas después de una cirugía de trasplante
- Hipersensibilidad conocida a tacrolimus, micofenolato mofetilo/ácido micofenólico o everolimus
- Sujetos con antecedentes de enfermedad autoinmune
- Hematocrito < 33%; leucocitos <3.000/μL; neutrófilos <1500/μL; linfocitos <800/μL; plaquetas <100.000/μL
- Cualquier infección activa actual
- Evidencia serológica de infección por VIH-1 o VIH-2
- Evidencia de hepatitis B actual demostrada por HBsAg o genomas de hepatitis B circulantes
- Evidencia serológica de infección por hepatitis C
- Genomas de CMV circulantes detectables o infección activa o alto riesgo de CMV (receptor seronegativo para CMV que recibe un riñón de un donante seropositivo para CMV)
- Genomas de EBV circulantes detectables
- Antecedentes de prueba cutánea de PPD positiva, que no fue tratada.
- Sujetos que potencialmente pueden requerir vacunas de virus vivos dentro de los primeros 12 meses del estudio
- Antecedentes de malignidad (incluido el carcinoma de células escamosas de la piel o el cuello uterino), excepto el carcinoma de células basales tratado adecuadamente
- Cualquier enfermedad crónica o tratamiento previo que, en opinión del investigador, deba impedir la participación en el ensayo.
- Mujeres embarazadas o lactantes, cualquier mujer que no esté dispuesta a usar un método anticonceptivo fiable y eficaz durante 2 años después de la dosis de Treg, y cualquier hombre que no esté dispuesto a utilizar un método anticonceptivo fiable y eficaz durante 3 meses después de la dosis de Treg
- Tregs presentes en sangre periférica a menos de 30/µL
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Treg policlonal de infusión única
3 sujetos con inflamación en su biopsia de seguimiento de 6 meses después del trasplante renal recibirán una infusión única de un objetivo de 320 millones de Tregs policlonales autólogas expandidas y seleccionadas ex vivo. Después de la visita de terapia, el paciente regresará para un total de nueve (9) visitas más para la parte principal del estudio: 1 y 4 días después de la terapia, luego una vez por semana durante 4 semanas y luego 3, 6 y 12 meses. después de recibir la terapia. |
En el momento de la infusión de Treg (día 0), la inmunosupresión de mantenimiento permanecerá sin cambios, que consta de TAC, MPA y esteroides.
En la biopsia de seguimiento 2 semanas después de la infusión de Treg, la carga inflamatoria se evaluará mediante un análisis de imágenes asistido por computadora que observa el número de células infiltrantes por mm cuadrado, así como el porcentaje de corteza renal infiltrada con linfocitos.
Si la carga inflamatoria ha disminuido en ≥50 % y se observan Treg infundidas en el aloinjerto, se iniciará everolimus a 1,5 mg dos veces al día y la dosis de tacrolimus se reducirá en un 50 %.
Después de 2 semanas, se suspenderá el tacrolimus.
Estos pacientes seguirán recibiendo everolimus, ácido micofenólico y prednisona hasta el final del estudio y el período de seguimiento.
Si en la biopsia de seguimiento a las 2 semanas no hay disminución de la carga inflamatoria o hay una disminución
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de pacientes con eventos adversos.
Periodo de tiempo: 1 año
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Los participantes serán evaluados por eventos adversos en los días 0-1 (infusión de Treg) y en los días 4, 7, 14, 21, 28, 84, 180 y 360 (1 año).
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1 año
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Supervivencia del paciente
Periodo de tiempo: 3 años
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Supervivencia del paciente al año y 3 años postrasplante renal.
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3 años
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Supervivencia del aloinjerto renal
Periodo de tiempo: 3 años
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Supervivencia del aloinjerto renal a 1 año y 3 años después del trasplante renal.
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3 años
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Disfunción del aloinjerto renal
Periodo de tiempo: 1 año
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Incidencia de disfunción del aloinjerto renal durante el período de seguimiento de 1 año posterior a la infusión de Treg.
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1 año
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Presencia de Treg intrainjerto en la biopsia de aloinjerto renal
Periodo de tiempo: 2 semanas
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La infiltración de Treg se medirá en el aloinjerto renal en la biopsia renal posterior a la infusión para observar la persistencia de Treg marcadas con deuterio dentro del aloinjerto.
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2 semanas
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Cambio en las células Treg circulantes
Periodo de tiempo: 2 semanas
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Porcentaje de células Treg circulantes detectadas usando marcaje con deuterio en la biopsia del aloinjerto.
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2 semanas
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde el inicio en la proteína urinaria
Periodo de tiempo: 1 año
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Evalúe los marcadores sustitutos de la respuesta inmunitaria midiendo los cambios en las proteínas urinarias y reflejando la infiltración inmunitaria, la inflamación y la lesión tubular.
(medida compuesta)
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1 año
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Flavio Vincenti, MD, University of California, San Francisco
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, O'Connell PJ, Allen RD, Chapman JR. Natural history, risk factors, and impact of subclinical rejection in kidney transplantation. Transplantation. 2004 Jul 27;78(2):242-9. doi: 10.1097/01.tp.0000128167.60172.cc.
- Kee TY, Chapman JR, O'Connell PJ, Fung CL, Allen RD, Kable K, Vitalone MJ, Nankivell BJ. Treatment of subclinical rejection diagnosed by protocol biopsy of kidney transplants. Transplantation. 2006 Jul 15;82(1):36-42. doi: 10.1097/01.tp.0000225783.86950.c2.
- Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M. Regulatory T cells and immune tolerance. Cell. 2008 May 30;133(5):775-87. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.009.
- Tang Q, Bluestone JA, Kang SM. CD4(+)Foxp3(+) regulatory T cell therapy in transplantation. J Mol Cell Biol. 2012 Feb;4(1):11-21. doi: 10.1093/jmcb/mjr047. Epub 2011 Dec 14.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización publicada (Actual)
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Otros números de identificación del estudio
- UCSFTX412ST
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