Radio-223 en combinación con enzalutamida

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito obtenido antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio
2. Edad ≥18 años y sexo masculino.
3. Estado funcional ECOG ≤ 2.
4. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente/citológicamente, y sin diferenciación neuroendocrina o histología de células pequeñas.
5. Enfermedad metastásica confirmada por tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética nuclear (RMN) o gammagrafía ósea.

6. 6. Los pacientes deben tener enfermedad progresiva (EP) documentada ya sea por criterios radiográficos o de PSA como se define en a) y b) a continuación:

   1. Para la evaluación radiográfica de la EP, se requieren 2 conjuntos de exploraciones que utilicen la misma modalidad de imagen (es decir, CT/MRI o gammagrafía ósea) y se tomen en puntos de tiempo separados para documentar la progresión radiográfica de la enfermedad durante o después de la terapia antineoplásica más reciente del paciente, ( nota: la primera exploración ósea puede ser anterior a la terapia más reciente, pero la segunda exploración debe mostrar la progresión de la enfermedad durante o después de la terapia más reciente).

      Para los pacientes con enfermedad ósea, la progresión se evaluará siguiendo las recomendaciones del Grupo de Trabajo de Cáncer de Próstata (PCWG2, ver Apéndice FC): aparición de 2 o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea, confirmada, si es necesario, por otras modalidades de imagen (como TC gammagrafía o resonancia magnética), si los resultados de las gammagrafías óseas son ambiguos).

      Para los pacientes con lesiones de tejidos blandos, la progresión se evaluará utilizando los criterios RECIST 1.1 (ver Apéndice GD). Los pacientes pueden tener una enfermedad medible o no medible según los criterios RECIST versión 1.1 (ver Apéndice GD)

   2. La progresión del PSA se define como un aumento en el PSA, determinado por 2 mediciones separadas tomadas con al menos 1 semana de diferencia y confirmadas por una tercera. Si la tercera medición no es mayor que la segunda medición, entonces se debe tomar una cuarta medición y debe ser mayor que la segunda medición para que el paciente sea elegible para el estudio. Además, debe definirse la medición de PSA confirmatoria (es decir, la tercera o, en su caso, la cuarta medición de PSA). Si un paciente ha recibido una terapia antiandrogénica previa (p. bicalutamida), la progresión del PSA debe ser evidente y documentada después de la interrupción de la terapia antiandrogénica (nota: la primera lectura de PSA tomada para documentar la progresión de la enfermedad cuando el paciente se presenta puede ser mientras el paciente recibe Casodex u otra ADT).
7. Castración quirúrgica previa o uso simultáneo de un agente para la castración médica con testosterona en la selección inferior a 50 ng/dl.
8. Detección de PSA ≥ 2 ng/mL.

9. Pacientes, incluso esterilizados quirúrgicamente que (es decir, estado post-vasectomía):

   • se abstendrá de tener relaciones sexuales
   • o debe aceptar usar anticonceptivos de barrera durante y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio.
   • Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, se debe usar un condón y otra forma de control de la natalidad durante y hasta 6 meses después del tratamiento.
10. Condición médica estable
11. Esperanza de vida de 12 meses o más según el estado general de salud y la enfermedad del cáncer de próstata a juicio del investigador.
12. Presencia documentada de metástasis óseas con o sin afectación visceral/ganglios linfáticos.
13. Capaz de tragar el fármaco del estudio como una tableta entera.
14. Función hematológica, hepática y renal adecuadas.
15. Se permite el uso diario continuo de prednisona oral, dexametasona oral u otros corticosteroides sistémicos antes del ingreso al estudio, pero debe suspenderse un mínimo de 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes no deben recibir ningún otro agente en investigación (dentro de los 30 días anteriores al registro)
2. Pacientes con enfermedad del tracto gastrointestinal (GI) que impida la toma de medicamentos por vía oral, síndrome de malabsorción, necesidad de alimentación intravenosa, procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, enfermedad inflamatoria GI no controlada (p. enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
3. Tiene enfermedad hepática o biliar activa actual
4. Terapia previa con orteronel, ketoconazol, aminoglutetimida, abiraterona o enzalutamida
5. Se excluye toda terapia antiandrogénica (incluida la bicalutamida) dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Cualquier otra terapia para el cáncer de próstata, que no sea la terapia con análogos de GnRH, como progesterona, medroxiprogesterona, progestágenos (megesterol) o inhibidores de la 5-alfa reductasa (p. ej., finasterida o dutasterida), debe interrumpirse 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio. . [Bisfosfonatos y Denosumab son medicamentos concomitantes permitidos].

6. Quimioterapia previa para el cáncer de próstata con la excepción de:

   • terapia neoadyuvante/adyuvante como parte del tratamiento primario inicial para la enfermedad local que se completó 2 o más años antes de la selección.
   • Pacientes que recibieron docetaxol previamente para el cáncer de próstata metastásico sensible a la castración a partir de los 120 días de inicio de ADT donde la dosis total recibida no superó los 450 mg/m2
7. Exposición previa a terapia con radioisótopos dirigida al hueso, por ejemplo, samario 153, estroncio 90;
8. Exposición a radiación de haz externo dentro de las 4 semanas anteriores a recibir la primera dosis del fármaco del estudio. En pacientes con compresión de la médula espinal inminente o establecida no tratada, se debe completar el tratamiento estándar, según lo indicado clínicamente, antes de comenzar el tratamiento con dicloruro de Ra-223 (Xofigo®).
9. Diagnóstico o tratamiento de otra neoplasia maligna sistémica dentro de los 2 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o diagnóstico previo de otra neoplasia maligna y evidencia de enfermedad residual.
10. Antecedentes de infarto de miocardio, cardiopatía isquémica sintomática inestable/angina inestable, arritmias continuas no controladas de Grado >2, embolia pulmonar o cualquier otra afección cardíaca en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association.
12. Antecedentes de convulsiones, lesión cerebral subyacente con pérdida del conocimiento, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT), accidente vascular cerebral, tumores cerebrales primarios o metástasis cerebrales, malformación arteriovenosa cerebral, alcoholismo o el uso de medicamentos concomitantes que pueden reducir las convulsiones. límite.
13. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o C crónica activa, enfermedad potencialmente mortal no relacionada con el cáncer o cualquier enfermedad médica o psiquiátrica grave en curso que, en opinión del investigador, podría interferir potencialmente con la participación en este estudio. A los pacientes se les realizarán pruebas de detección de hepatitis B o C o infección por VIH durante la selección si el investigador considera que tienen un mayor riesgo de contraer estas infecciones y no se han realizado pruebas previamente, o si el comité de ética independiente o la junta de revisión institucional requieren pruebas. .
14. Medicamentos prohibidos, incluidos los que pueden afectar la exposición a la enzalutamida, es decir, los fármacos del estudio que inducen o inhiben CYP3A4, CYP2C8 y CYP2C9