Rádio-223 em Combinação com Enzalutamida

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito obtido antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo
2. Idade ≥18 anos e sexo masculino.
3. Estado de desempenho ECOG ≤ 2.
4. Adenocarcinoma da próstata confirmado histologicamente/citologicamente e sem diferenciação neuroendócrina ou histologia de pequenas células.
5. Doença metastática confirmada por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) ou cintilografia óssea.

6. 6. Os pacientes devem ter doença progressiva (DP) documentada por critérios radiográficos ou de PSA, conforme definido em a) eb) abaixo:

   1. Para a avaliação radiográfica de PD, são necessários 2 conjuntos de varreduras usando a mesma modalidade de imagem (ou seja, TC/RM ou cintilografia óssea) e realizadas em pontos de tempo separados para documentar a progressão radiográfica da doença durante ou após a terapia antineoplásica mais recente do paciente, ( nota: a 1ª cintilografia óssea pode ser anterior à terapia mais recente, mas a 2ª cintilografia deve mostrar a progressão da doença durante ou após a terapia mais recente).

      Para pacientes com doença óssea, a progressão será avaliada seguindo as recomendações do Prostate Cancer Working Group (PCWG2, consulte o Apêndice FC): aparecimento de 2 ou mais novas lesões na cintilografia óssea, confirmada, se necessário, por outras modalidades de imagem (como TC varredura ou ressonância magnética), se os resultados das varreduras ósseas forem ambíguos).

      Para pacientes com lesões de tecidos moles, a progressão será avaliada usando os critérios RECIST 1.1 (consulte o Apêndice GD). Os pacientes podem ter doença mensurável ou não mensurável de acordo com os critérios RECIST versão 1.1 (consulte o Apêndice GD)

   2. A progressão do PSA é definida como um aumento do PSA, conforme determinado por 2 medições separadas feitas com pelo menos 1 semana de intervalo e confirmadas por um terço. Se a terceira medição não for maior que a segunda medição, uma quarta medição deve ser feita e deve ser maior que a segunda medição para que o paciente seja elegível para o estudo. Além disso, a medição confirmatória do PSA (ou seja, a terceira ou, se aplicável, a quarta medição do PSA) deve ser definida. Se um paciente recebeu terapia antiandrogênica anterior (por exemplo, bicalutamida), a progressão do PSA deve ser evidente e documentada após a descontinuação da terapia antiandrogênica (nota: a 1ª leitura do PSA feita para documentar a progressão da doença quando o paciente se apresenta pode ser enquanto o paciente estiver em Casodex ou outro ADT).
7. Castração cirúrgica prévia ou uso concomitante de um agente para castração médica com testosterona na triagem inferior a 50ng/dL.
8. Rastreamento de PSA ≥ 2 ng/mL.

9. Pacientes, mesmo que esterilizados cirurgicamente (i.e. status pós-vasectomia):

   • vai se abster de relações sexuais
   • ou deve concordar em usar contracepção de barreira durante e por 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo.
   • Se o paciente tiver relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar, um preservativo e outra forma de controle de natalidade devem ser usados ​​durante e por 6 meses após o tratamento.
10. Condição médica estável
11. Expectativa de vida de 12 meses ou mais com base na saúde geral e no status da doença de câncer de próstata, conforme julgado pelo investigador.
12. Presença documentada de metástases ósseas com ou sem envolvimento visceral/gânglios linfáticos.
13. Capaz de engolir o medicamento do estudo como um comprimido inteiro.
14. Função hematológica, hepática e renal adequadas.
15. O uso diário contínuo de prednisona oral, dexametasona oral ou outros corticosteroides sistêmicos é permitido antes da entrada no estudo, mas deve ser descontinuado no mínimo 2 semanas antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes não devem receber nenhum outro agente experimental (nos 30 dias anteriores ao registro)
2. Pacientes com doença do trato gastrointestinal (GI) resultando em incapacidade de tomar medicação oral, síndrome de má absorção, necessidade de alimentação IV, procedimentos cirúrgicos anteriores que afetam a absorção, doença inflamatória GI descontrolada (p. doença de Crohn, colite ulcerosa).
3. Tem doença hepática ou biliar ativa atual
4. Terapia prévia com orteronel, cetoconazol, aminoglutetimida, abiraterona ou enzalutamida
5. Toda terapia antiandrogênica (incluindo bicalutamida) é excluída dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo. Quaisquer outras terapias para câncer de próstata, além da terapia com análogos de GnRH, como progesterona, medroxiprogesterona, progestinas (megesterol) ou inibidores da 5-alfa redutase (por exemplo, finasterida ou dutasterida), devem ser descontinuadas 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo . [Bisfosfonatos e Denosumab são medicamentos concomitantes permitidos].

6. Quimioterapia prévia para câncer de próstata, com exceção de:

   • terapia neoadjuvante/adjuvante como parte do tratamento primário inicial para doença local que foi concluída 2 ou mais anos antes da triagem.
   • Pacientes que receberam docetaxol anteriormente para câncer de próstata metastático sensível à castração, começando com 120 dias de início de ADT, onde a dose total recebida não excedeu 450 mg/m2
7. Exposição prévia à terapia com radioisótopos direcionados ao osso, por exemplo, samário 153, estrôncio 90;
8. Exposição à radiação de feixe externo dentro de 4 semanas antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo. Em pacientes com compressão da medula espinhal iminente ou estabelecida não tratada, o tratamento padrão, conforme clinicamente indicado, deve ser concluído antes de iniciar o tratamento com dicloreto de Ra-223 (Xofigo®).
9. Diagnóstico ou tratamento de outra malignidade sistêmica dentro de 2 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou previamente diagnosticado com outra malignidade e ter qualquer evidência de doença residual.
10. Histórico de infarto do miocárdio, doença cardíaca isquêmica sintomática instável/angina instável, arritmias contínuas não controladas de Grau > 2, embolia pulmonar ou qualquer outra condição cardíaca dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association.
12. História de convulsão, lesão cerebral subjacente com perda de consciência, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório (AIT), acidente vascular cerebral, tumores cerebrais primários ou metástases cerebrais, malformação arteriovenosa cerebral, alcoolismo ou uso concomitante de medicamentos que podem diminuir a convulsão limite.
13. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou C crônica ativa, doença com risco de vida não relacionada ao câncer ou qualquer doença médica ou psiquiátrica grave em andamento que possa, na opinião do investigador, interferir potencialmente na participação neste estudo. Os pacientes serão testados para infecção por hepatite B ou C ou HIV durante a triagem se forem considerados pelo investigador como de maior risco para essas infecções e não tiverem sido testados anteriormente, ou se o teste for exigido pelo comitê de ética independente ou conselho de revisão institucional .
14. Medicamentos proibidos, incluindo medicamentos que podem afetar a exposição à enzalutamida, ou seja, medicamentos em estudo que induzem ou inibem CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9