Radio-223 in combinazione con enzalutamide

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio
2. Età ≥18 anni e maschio.
3. Performance status ECOG ≤ 2.
4. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente/citologicamente e senza differenziazione neuroendocrina o istologia a piccole cellule.
5. Malattia metastatica confermata dalla tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) o scintigrafia ossea.

6. 6. I pazienti devono avere una malattia progressiva (PD) documentata mediante criteri radiografici o PSA come definito in a) e b) di seguito:

   1. Per la valutazione radiografica della PD, sono necessarie 2 serie di scansioni che utilizzano la stessa modalità di imaging (ovvero TC/MRI o scintigrafia ossea) ed eseguite in momenti separati per documentare la progressione della malattia radiografica durante o dopo la più recente terapia antineoplastica del paziente, ( nota: la 1a scintigrafia ossea può essere precedente alla terapia più recente, ma la 2a scansione deve mostrare la progressione della malattia durante o dopo la terapia più recente).

      Per i pazienti con malattia ossea, la progressione sarà valutata seguendo le raccomandazioni del Prostate Cancer Working Group (PCWG2, vedi Appendice FC): comparsa di 2 o più nuove lesioni alla scintigrafia ossea, confermate, se necessario, da altre modalità di imaging (come TC scansione o risonanza magnetica), se i risultati delle scintigrafie ossee sono ambigui).

      Per i pazienti con lesioni dei tessuti molli, la progressione sarà valutata utilizzando i criteri RECIST 1.1, (vedi Appendice GD). I pazienti possono avere una malattia misurabile o non misurabile secondo i criteri RECIST versione 1.1 (vedi Appendice GD)

   2. La progressione del PSA è definita come un aumento del PSA, determinato da 2 misurazioni separate effettuate ad almeno 1 settimana di distanza e confermate da una terza. Se la terza misurazione non è maggiore della seconda misurazione, è necessario eseguire una quarta misurazione e deve essere maggiore della seconda misurazione affinché il paziente sia idoneo per lo studio. Inoltre, deve essere definita la misurazione di conferma del PSA (ovvero la terza o, se del caso, la quarta misurazione del PSA). Se un paziente ha ricevuto una precedente terapia antiandrogena (ad es. bicalutamide), la progressione del PSA deve essere evidente e documentata dopo l'interruzione della terapia antiandrogena (nota: la prima lettura del PSA effettuata per documentare la progressione della malattia quando il paziente si presenta può essere mentre il paziente è in trattamento con Casodex o altri ADT).
7. Precedente castrazione chirurgica o uso concomitante di un agente per la castrazione medica con testosterone allo screening inferiore a 50 ng/dL.
8. Screening PSA ≥ 2 ng/mL.

9. Pazienti, anche se sterilizzati chirurgicamente che (es. stato post-vasectomia):

   • si asterrà dal rapporto
   • o deve accettare di utilizzare contraccettivi di barriera durante e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio.
   • Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, durante e per 6 mesi dopo il trattamento devono essere utilizzati un preservativo e un'altra forma di controllo delle nascite.
10. Condizione medica stabile
11. Aspettativa di vita di 12 mesi o più basata sulla salute generale e sullo stato della malattia del cancro alla prostata secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. Presenza documentata di metastasi ossee con o senza coinvolgimento viscerale/linfonodi.
13. In grado di ingoiare il farmaco oggetto dello studio come compressa intera.
14. Adeguata funzionalità ematologica, epatica e renale.
15. L'uso quotidiano continuo di prednisone orale, desametasone orale o altri corticosteroidi sistemici è consentito prima dell'ingresso nello studio, ma deve essere interrotto almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti non devono ricevere altri agenti sperimentali (entro 30 giorni prima della registrazione)
2. Pazienti con malattia del tratto gastrointestinale (GI) con conseguente incapacità di assumere farmaci per via orale, sindrome da malassorbimento, necessità di alimentazione EV, precedenti interventi chirurgici che influenzano l'assorbimento, malattia gastrointestinale infiammatoria incontrollata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa).
3. Avere una malattia epatica o biliare attiva in corso
4. Precedente terapia con orteronel, ketoconazolo, aminoglutetimide, abiraterone o enzalutamide
5. Tutte le terapie anti-androgeniche (compresa la bicalutamide) sono escluse entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. Qualsiasi altra terapia per il cancro alla prostata, diversa dalla terapia con analoghi del GnRH, come progesterone, medrossiprogesterone, progestinici (megesterolo) o inibitori della 5-alfa reduttasi (ad esempio, finasteride o dutasteride), deve essere interrotta 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio . [Bisfosfonati e Denosumab sono consentiti farmaci concomitanti].

6. Precedente chemioterapia per il cancro alla prostata ad eccezione di:

   • terapia neoadiuvante/adiuvante come parte del trattamento primario iniziale per la malattia locale che è stato completato 2 o più anni prima dello screening.
   • Pazienti che hanno ricevuto in precedenza docetaxolo per carcinoma prostatico metastatico sensibile alla castrazione a partire da 120 giorni di inizio dell'ADT in cui la dose totale ricevuta non superava i 450 mg/m2
7. Pregressa esposizione a terapia con radioisotopi mirati all'osso, ad esempio samario 153, stronzio 90;
8. Esposizione a radiazioni esterne entro 4 settimane prima di ricevere la prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nei pazienti con compressione midollare imminente o accertata non trattata, il trattamento con lo standard di cura, come clinicamente indicato, deve essere completato prima di iniziare il trattamento con Ra-223 dicloruro (Xofigo®).
9. - Diagnosi o trattamento di un altro tumore maligno sistemico entro 2 anni prima della prima dose del farmaco in studio, o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e con evidenza di malattia residua.
10. - Storia di infarto del miocardio, cardiopatia ischemica sintomatica instabile/angina instabile, aritmie in corso non controllate di grado >2, embolia polmonare o qualsiasi altra condizione cardiaca nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio.
11. Insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association.
12. Storia di convulsioni, lesione cerebrale sottostante con perdita di coscienza, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), incidente vascolare cerebrale, tumori cerebrali primari o metastasi cerebrali, malformazione artero-venosa cerebrale, alcolismo o uso concomitante di farmaci che possono ridurre le convulsioni soglia.
13. Infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) nota, epatite cronica attiva B o C, malattia potenzialmente letale non correlata al cancro o qualsiasi grave malattia medica o psichiatrica in corso che potrebbe, secondo l'opinione dello sperimentatore, potenzialmente interferire con la partecipazione a questo studio. I pazienti saranno testati per l'epatite B o C o l'infezione da HIV durante lo screening se sono considerati dallo sperimentatore a rischio più elevato per queste infezioni e non sono stati precedentemente testati, o se il test è richiesto dal comitato etico indipendente o dal comitato di revisione istituzionale .
14. Farmaci proibiti, inclusi farmaci che possono influenzare l'esposizione a enzalutamide, ad esempio farmaci in studio che inducono o inibiscono CYP3A4, CYP2C8 e CYP2C9