Olaparib y maleato de cediranib en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario recidivante, peritoneal primario o de las trompas de Falopio

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de ovario, cáncer peritoneal o cáncer de las trompas de Falopio confirmado histológica o citológicamente y deben tener un diagnóstico histológico de cáncer seroso o endometrioide de alto grado basado en hallazgos histopatológicos locales; los participantes con una mutación BRCA nociva en un ensayo comercial de enmiendas de mejora de laboratorio clínico (CLIA) con otras histologías de alto grado también son elegibles

  • Debido a la larga aceptación de las pruebas de BRCA a través de Myriad, las pruebas de Myriad se aceptarán como documentación de una mutación nociva; si otras organizaciones realizan la prueba de BRCA, la documentación de un profesional médico calificado (p. ej., un médico especialista en cáncer de ovario involucrado en el campo, un médico especialista en genética de alto riesgo, un asesor genético) que indique la mutación y confirme que los resultados de laboratorio muestran una línea germinal nociva reconocida Se requiere mutación BRCA1 o BRCA2 o reordenamientos BRCA para documentar la presencia de una mutación perjudicial
• Los participantes deben tener una enfermedad medible a través de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar para lesiones no ganglionares y eje corto para lesiones ganglionares ) como >= 20 mm con técnicas convencionales o como >= 10 mm con tomografía computarizada (TC) espiral, resonancia magnética nuclear (RMN) o calibradores por examen clínico
• Es posible que los pacientes no hayan recibido antes inhibidores de la poli ADP ribosa polimerasa (PARP)
• Los pacientes pueden haber recibido pero no haber progresado en la terapia antiangiogénica previa en el entorno inicial

• Para la cohorte sensible al platino

  • Cáncer que no ha progresado dentro de los 6 meses posteriores a la última recepción de quimioterapia basada en platino
  • Sin límite en el número de líneas basadas en platino
  • No más de una línea de terapia anterior no basada en platino en el entorno recurrente

• Para cohortes resistentes o refractarias al platino

  • Enfermedad que ha progresado dentro de los 6 meses posteriores a la última recepción de quimioterapia basada en platino
  • No más de 1 línea de terapia previa en el entorno resistente/refractario al platino
  • Sin límite en el número de líneas previas recibidas en el entorno sensible al platino antes del desarrollo de resistencia al platino (definido como progresión de la enfermedad dentro de los 6 meses de quimioterapia basada en platino)
• Terapias hormonales utilizadas como agentes únicos (es decir, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa) no contarán para las consideraciones de límite de línea
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Leucocitos >= 3,000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 3 veces el límite superior institucional de la normalidad
• Creatinina inferior o igual al límite superior institucional de normalidad o aclaramiento de creatinina >= 60 ml/min/1,73 m^2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional
• Proteinuria menor o igual a 1+ proteinuria en dos tiras reactivas consecutivas tomadas con no menos de una semana de diferencia, o una proporción de proteína:creatinina en orina (UPC) de =< 1
• Parámetros de coagulación (índice internacional normalizado [INR], tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT]) = < 1,25 x ULN límites institucionales, excepto cuando se haya confirmado un anticoagulante lúpico
• Presencia de enfermedad biopsiable y voluntad de someterse a una biopsia previa al tratamiento
• Se desconocen los efectos de olaparib y cediranib en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y hasta 3 meses después de finalizar el tratamiento. ; Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Función tiroidea adecuadamente controlada, sin síntomas de disfunción tiroidea y hormona estimulante de la tiroides (TSH) menor o igual al límite superior de la normalidad
• Los pacientes deben poder tolerar los medicamentos orales y no tener enfermedades gastrointestinales que impidan la absorción de cediranib u olaparib.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Voluntad de publicar y disponibilidad confirmada de muestra de tejido de archivo para fines de investigación
• Voluntad y capacidad para controlar y registrar las lecturas diarias de la presión arterial; Se proporcionarán manguitos de presión arterial a los pacientes.

Criterio de exclusión:

• Es posible que los participantes no hayan recibido quimioterapia o radioterapia (RT) dentro de las 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio y deben haberse recuperado a =< grado 1 de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 3 semanas antes ; los pacientes no deberían haber recibido terapia hormonal para el tratamiento de su cáncer dentro de las 2 semanas previas al ingreso al estudio
• Los participantes no deben haber recibido ningún otro agente de investigación ni haber participado en un ensayo de investigación en las últimas 4 semanas.
• Es posible que los participantes no hayan tenido un uso previo de inhibidores de PARP; Es posible que los pacientes no hayan recibido un tratamiento previo que afecte la vía del VEGF en el entorno recurrente, incluidos, entre otros, talidomida, bevacizumab, sunitinib o sorafenib.
• Es posible que los participantes no tengan ninguna evidencia de hipertensión en curso inadecuadamente controlada (definida como una presión arterial sistólica [PA] de > 140 mmHg o una PA diastólica de > 90 mmHg); los pacientes con hipertensión no pueden tomar más de tres medicamentos antihipertensivos para controlar su presión arterial (los medicamentos que combinan dos antihipertensivos en uno se consideran como dos medicamentos); Se recomienda enfáticamente que los pacientes que requieren tres medicamentos antihipertensivos para el control inicial de la hipertensión preexistente sean seguidos activamente por un cardiólogo o un especialista en presión arterial para el control de la PA mientras siguen el protocolo.
• Los participantes pueden no haber tenido antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Los participantes pueden no haber tenido antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal; los pacientes con antecedentes de fístula abdominal se considerarán elegibles si la fístula se curó o se reparó quirúrgicamente, no ha habido evidencia de fístula durante al menos 6 meses y se considera que el paciente tiene bajo riesgo de fístula recurrente
• Es posible que los participantes no hayan tenido antecedentes de absceso intraabdominal en los últimos 3 meses
• Los participantes pueden no tener signos y/o síntomas actuales de obstrucción intestinal o signos y/o síntomas de obstrucción intestinal dentro de los 3 meses anteriores al inicio de los medicamentos del estudio.
• Los participantes no pueden depender de la hidratación intravenosa (IV) o la nutrición parenteral total (TPN)

• Los participantes con cualquier cáncer invasivo concomitante o previo no son elegibles con las siguientes excepciones:

  • Carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel en estadio limitado tratado
  • Carcinoma in situ de mama o cuello uterino
  • Cáncer de endometrio primario que cumpla con las siguientes condiciones: etapa no mayor a IA, grado 1 o 2, no más que invasión miometrial superficial, sin invasión vascular o linfática; sin subtipos mal diferenciados, incluidas lesiones papilares serosas, de células claras u otras lesiones de grado 3 de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO)
  • Cáncer previo tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad recurrente 3 años después del diagnóstico y considerado por el investigador como de bajo riesgo de recurrencia

• Participantes con cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los seis meses.
  • angina inestable
  • Clasificación de la New York Heart Association (NYHA) de III o IV
• Si la evaluación de la función cardíaca está clínicamente indicada o realizada: los participantes no serán elegibles si la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) es inferior a lo normal según las pautas institucionales, o < 55 %, si las pautas institucionales no especifican lo contrario.

• Los pacientes con cualquiera de los siguientes factores de riesgo deben someterse a una evaluación de la función cardíaca inicial:

  • Tratamiento previo con antraciclinas
  • Tratamiento previo con trastuzumab
  • Radioterapia torácica central previa (RT), incluida la RT al corazón
  • Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 a 12 meses (los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses están excluidos del estudio
  • Una clasificación NYHA de II controlada con tratamiento
  • Antecedentes previos de deterioro de la función cardíaca.
• Es posible que los participantes no hayan tenido antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los seis meses.
• Los participantes no deben tener enfermedad vascular periférica o enfermedad vascular clínicamente significativa (incluidos aneurisma aórtico o disección aórtica)
• Es posible que los participantes no se sometan a un procedimiento quirúrgico mayor, una biopsia abierta o una lesión traumática importante en los 28 días anteriores al inicio de cediranib
• Los participantes no deben tener ninguna enfermedad intercurrente no controlada, incluidas, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o evidencia de metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea según se indica en la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética nuclear (RMN) no son elegibles; No se requieren imágenes de detección para descartar metástasis cerebrales para la detección, pero deben realizarse antes de la inscripción en el estudio si está clínicamente indicado; los pacientes con metástasis cerebrales tratadas deben demostrar imágenes posterapéuticas estables y resolución de cualquier síntoma asociado y deben estar estables sin esteroides sin síntomas durante al menos 6 meses después de la terapia antes de comenzar con el fármaco del estudio
• Los participantes pueden no tener antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cediranib u olaparib
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4) o inhibidores moderados de CYP3A4 no son elegibles; el equipo de estudio debe verificar una referencia médica actualizada con frecuencia para obtener una lista de medicamentos para evitar o minimizar el uso; Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas; Los bloqueadores de los canales de calcio de dihidropiridina están permitidos para el tratamiento de la hipertensión.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque olaparib y cediranib tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con olaparib y cediranib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cediranib y olaparib; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con cediranib u olaparib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Los participantes no deben tener evidencia de coagulopatía o diátesis hemorrágica; se permite la anticoagulación terapéutica para eventos tromboembólicos previos

• Uso actual de un medicamento prohibido; Están prohibidos los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas:

  • Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio
  • Uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis
  • Debido a que se desconoce la composición, la farmacocinética y el metabolismo de muchos suplementos a base de hierbas, se prohíbe el uso simultáneo de todos los suplementos a base de hierbas durante el estudio (incluidos, entre otros, cannabis, hierba de San Juan, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, palma enana americana o ginseng)
  • El raloxifeno está permitido para los pacientes que lo toman para la salud ósea.
• Los participantes pueden no tener ninguna característica que sugiera síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mielógena aguda (AML) en frotis de sangre periférica o biopsia de médula ósea, si está clínicamente indicado