Olaparib e Cediranib maleato nel trattamento di pazienti con carcinoma ovarico ricorrente, peritoneale primario o delle tube di Falloppio

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma ovarico confermato istologicamente o citologicamente, carcinoma peritoneale o carcinoma delle tube di Falloppio e deve avere una diagnosi istologica di carcinoma endometrioide sieroso o di alto grado basato su risultati istopatologici locali; sono ammissibili anche i partecipanti con una mutazione BRCA deleteria su un test CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) commerciale con altre istologie di alto grado

  • A causa della lunga accettazione del test BRCA attraverso Myriad, il test Myriad sarà accettato come documentazione di una mutazione deleteria; se il test per BRCA viene eseguito da altre organizzazioni, la documentazione di un professionista medico qualificato (ad es. medico specializzato in cancro ovarico coinvolto nel campo, medico genetico ad alto rischio, consulente genetico) che elenchi la mutazione e confermi che i risultati di laboratorio mostrano una linea germinale riconosciuta deleteria La mutazione BRCA1 o BRCA2 oi riarrangiamenti BRCA sono necessari per documentare la presenza di una mutazione deleteria
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile tramite Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non linfonodali e asse corto per lesioni linfonodali ) come >= 20 mm con tecniche convenzionali o come >= 10 mm con tomografia computerizzata a spirale (TC), risonanza magnetica (MRI) o calibri mediante esame clinico
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza inibitori della poli ADP ribosio polimerasi (PARP).
• I pazienti potrebbero aver ricevuto, ma potrebbero non aver avuto progressione, una precedente terapia anti-angiogenica nel contesto iniziale

• Per la coorte sensibile al platino

  • Cancro che non è progredito entro 6 mesi dall'ultima assunzione di chemioterapia a base di platino
  • Nessun limite al numero di linee a base di platino
  • Non più di una precedente linea di terapia non a base di platino nel setting ricorrente

• Per la coorte resistente o refrattaria al platino

  • Malattia che è progredita entro 6 mesi dall'ultima assunzione di chemioterapia a base di platino
  • Non più di 1 precedente linea di terapia nel setting platino-resistente/refrattario
  • Nessun limite al numero di linee precedenti ricevute nel contesto platino-sensibile prima dello sviluppo della resistenza al platino (definita come progressione della malattia entro 6 mesi dalla chemioterapia a base di platino)
• Terapie ormonali utilizzate come singoli agenti (es. tamoxifene, inibitori dell'aromatasi) non verranno conteggiati ai fini delle considerazioni sui limiti di linea
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leucociti >= 3.000/mcL
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL
• Emoglobina >= 10 g/dL
• Piastrine >= 100.000/mcL
• Bilirubina totale =< 1,5 x il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 3 x limite superiore istituzionale del normale
• Creatinina inferiore o uguale al limite superiore istituzionale della clearance normale o della creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 per i partecipanti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
• Proteinuria minore o uguale a 1+ proteinuria su due dipstick consecutivi prelevati a non meno di una settimana di distanza, o un rapporto proteina:creatinina (UPC) nelle urine di =< 1
• Parametri della coagulazione (rapporto normalizzato internazionale [INR], tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT]) = < 1,25 x limiti istituzionali ULN, tranne nei casi in cui è stato confermato un anticoagulante lupico
• Presenza di malattia biopsiabile e disponibilità a sottoporsi a biopsia pre-trattamento
• Gli effetti di olaparib e cediranib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e fino a 3 mesi dopo la fine del trattamento ; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante
• Funzione tiroidea adeguatamente controllata, senza sintomi di disfunzione tiroidea e ormone stimolante la tiroide (TSH) inferiore o uguale al limite superiore della norma
• I pazienti devono essere in grado di tollerare i farmaci orali e non avere malattie gastrointestinali che precludano l'assorbimento di cediranib o olaparib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Disponibilità a rilasciare e disponibilità confermata di campioni di tessuto d'archivio per scopi di ricerca
• Disponibilità e capacità di controllare e registrare le letture quotidiane della pressione sanguigna; Ai pazienti verranno forniti polsini per la misurazione della pressione sanguigna

Criteri di esclusione:

• I partecipanti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia o radioterapia (RT) entro 3 settimane (6 settimane per nitrosouree o mitomicina C) prima di entrare nello studio e devono essersi ripresi a =< grado 1 da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima ; i pazienti non dovrebbero aver ricevuto terapia ormonale per il trattamento del cancro entro 2 settimane dall'ingresso nello studio
• I partecipanti non dovrebbero aver ricevuto altri agenti sperimentali né aver partecipato a uno studio sperimentale nelle ultime 4 settimane
• I partecipanti potrebbero non aver avuto un uso precedente di inibitori di PARP; i pazienti potrebbero non aver ricevuto un trattamento precedente che influisca sulla via del VEGF nel contesto ricorrente, inclusi ma non limitati a talidomide, bevacizumab, sunitinib o sorafenib
• I partecipanti potrebbero non avere alcuna evidenza di ipertensione in corso non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg); i pazienti con ipertensione non possono assumere più di tre farmaci antipertensivi per la gestione della loro pressione arteriosa (i farmaci che combinano due antipertensivi in ​​uno sono considerati come due farmaci); è fortemente raccomandato che i pazienti che necessitano di tre farmaci antipertensivi per la gestione basale dell'ipertensione preesistente siano seguiti attivamente da un cardiologo o da uno specialista della pressione arteriosa per la gestione della pressione arteriosa durante il protocollo
• I partecipanti potrebbero non aver avuto precedenti di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
• I partecipanti potrebbero non aver avuto una storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale; i pazienti con una storia di fistola addominale saranno considerati idonei se la fistola è guarita o è stata riparata chirurgicamente, non vi è stata evidenza di fistola per almeno 6 mesi e il paziente è considerato a basso rischio di fistola ricorrente
• I partecipanti potrebbero non aver avuto una storia di ascesso intra-addominale negli ultimi 3 mesi
• I partecipanti potrebbero non avere segni e/o sintomi attuali di ostruzione intestinale o segni e/o sintomi di ostruzione intestinale nei 3 mesi precedenti l'inizio dei farmaci oggetto dello studio
• I partecipanti potrebbero non avere una dipendenza dall'idratazione per via endovenosa (IV) o dalla nutrizione parenterale totale (TPN)

• I partecipanti con qualsiasi tumore maligno invasivo concomitante o precedente non sono ammissibili con le seguenti eccezioni:

  • Carcinoma a cellule basali o a cellule squamose trattato in stadio limitato della pelle
  • Carcinoma in situ della mammella o della cervice
  • Cancro primitivo dell'endometrio che soddisfa le seguenti condizioni: stadio non superiore a IA, grado 1 o 2, non superiore all'invasione miometriale superficiale, senza invasione vascolare o linfatica; nessun sottotipo scarsamente differenziato, comprese lesioni papillari sierose, a cellule chiare o altre lesioni di grado 3 della Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia (FIGO)
  • Precedente cancro trattato con intento curativo senza evidenza di malattia ricorrente 3 anni dopo la diagnosi e giudicato dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva

• Partecipanti con uno dei seguenti:

  • Storia di infarto del miocardio entro sei mesi
  • Angina instabile
  • Classificazione New York Heart Association (NYHA) di III o IV
• Se la valutazione della funzione cardiaca è clinicamente indicata o eseguita: i partecipanti non saranno idonei se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è inferiore al normale secondo le linee guida istituzionali o <55%, se la soglia per la normalità non è altrimenti specificata dalle linee guida istituzionali

• I pazienti con uno qualsiasi dei seguenti fattori di rischio devono essere sottoposti a una valutazione basale della funzione cardiaca:

  • Precedente trattamento con antracicline
  • Precedente trattamento con trastuzumab
  • Precedente radioterapia toracica centrale (RT), inclusa la radioterapia al cuore
  • Storia di infarto miocardico entro 6-12 mesi (i pazienti con storia di infarto miocardico entro 6 mesi sono esclusi dallo studio
  • Una classificazione NYHA di II controllata con il trattamento
  • Storia precedente di compromissione della funzione cardiaca
• I partecipanti potrebbero non aver avuto una storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro sei mesi
• I partecipanti non devono avere una malattia vascolare periferica clinicamente significativa o una malattia vascolare (inclusi aneurisma aortico o dissezione aortica)
• I partecipanti potrebbero non sottoporsi a una procedura chirurgica importante, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio di cediranib
• I partecipanti non devono avere alcuna malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• I pazienti con metastasi cerebrali non trattate, compressione del midollo spinale o evidenza di metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea come indicato sulla tomografia computerizzata (TC) o sulle scansioni di risonanza magnetica (MRI) non sono ammissibili; lo screening per immagini per escludere le metastasi cerebrali non è richiesto per lo screening, ma deve essere eseguito prima dell'arruolamento nello studio se clinicamente indicato; i pazienti con metastasi cerebrali trattate devono dimostrare immagini post-terapeutiche stabili e risoluzione di qualsiasi sintomo associato e devono essere stabilmente senza steroidi senza sintomi per almeno 6 mesi dopo la terapia prima di iniziare il farmaco in studio
• I partecipanti potrebbero non avere una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cediranib o olaparib
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) o inibitori moderati del CYP3A4 non sono idonei; il team dello studio dovrebbe controllare un riferimento medico aggiornato di frequente per un elenco di farmaci di cui evitare o ridurre al minimo l'uso; come parte delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe; i bloccanti dei canali del calcio diidropiridinici sono consentiti per la gestione dell'ipertensione
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché olaparib e cediranib hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con olaparib e cediranib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cediranib e olaparib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con cediranib o olaparib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• I partecipanti non devono avere evidenza di coagulopatia o diatesi emorragica; è consentita la terapia anticoagulante per precedenti eventi tromboembolici

• Uso corrente di un farmaco proibito; sono vietati i seguenti farmaci o terapie non farmacologiche:

  • Altre terapie antitumorali durante il trattamento in studio
  • Uso profilattico di bifosfonati in pazienti senza malattia ossea, ad eccezione del trattamento dell'osteoporosi
  • Poiché la composizione, la PK e il metabolismo di molti integratori a base di erbe sono sconosciuti, durante lo studio è vietato l'uso concomitante di tutti i supplementi a base di erbe (inclusi, ma non limitati a, cannabis, erba di San Giovanni, kava, efedra [ma huang], ginkgo biloba, deidroepiandrosterone [DHEA], yohimbe, saw palmetto o ginseng)
  • Il raloxifene è consentito ai pazienti che lo assumono per la salute delle ossa
• I partecipanti potrebbero non avere alcuna caratteristica indicativa di sindrome mielodisplastica (MDS) o leucemia mieloide acuta (AML) su striscio di sangue periferico o biopsia del midollo osseo, se clinicamente indicato