Olaparib a Cediranib maleát v léčbě pacientů s recidivující rakovinou vaječníků, primární peritoneální rakoviny nebo rakoviny vejcovodů

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou rakovinu vaječníků, peritoneální rakovinu nebo rakovinu vejcovodů a musí mít histologickou diagnózu buď vysokého stupně serózního nebo vysokého stupně endometrioidního karcinomu na základě místních histopatologických nálezů; účastníci se zhoubnou mutací BRCA na komerčním testu Clinical Laboratory Improvement Addments (CLIA) s dalšími vysoce kvalitními histologiemi jsou také způsobilí

  • Vzhledem k dlouhému přijímání testování BRCA prostřednictvím Myriad bude testování Myriad akceptováno jako dokumentace škodlivé mutace; pokud je testování na BRCA prováděno jinými organizacemi, dokumentaci od kvalifikovaného zdravotnického odborníka (např. specializovaného lékaře na rakovinu vaječníků v oboru, vysoce rizikového lékaře pro genetiku, genetického poradce) s uvedením mutace a potvrzením, že laboratorní výsledky ukazují, že zárodečná linie je škodlivá. Mutace BRCA1 nebo BRCA2 nebo přeuspořádání BRCA jsou vyžadovány k dokumentaci přítomnosti škodlivé mutace
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění pomocí kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, definovaného jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená u neuzlových lézí a krátká osa u uzlových lézí ) jako >= 20 mm s konvenčními technikami nebo jako >= 10 mm se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazením magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Pacienti možná dříve neužívali inhibitory poly ADP ribóza polymerázy (PARP).
• Pacienti mohli dříve dostávat antiangiogenní terapii, ale nemuseli u nich progredovat

• Pro kohortu citlivou na platinu

  • Rakovina, která nepokročila do 6 měsíců od posledního podání chemoterapie na bázi platiny
  • Bez omezení počtu řad na bázi platiny
  • Ne více než jedna předchozí linie terapie bez platiny v rekurentním nastavení

• Pro kohortu odolnou vůči platině nebo žáruvzdorné

  • Onemocnění, které progredovalo do 6 měsíců od posledního podání chemoterapie na bázi platiny
  • Ne více než 1 předchozí řada terapie v nastavení rezistentních/refrakterních na platinu
  • Bez omezení počtu předchozích linií přijatých v nastavení citlivém na platinu před rozvojem rezistence na platinu (definovaná jako progrese onemocnění během 6 měsíců po chemoterapii na bázi platiny)
• Hormonální terapie používané jako samostatné látky (tj. tamoxifen, inhibitory aromatázy) se nezapočítávají do úvah o limitu řady
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukocyty >= 3 000/mcL
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Hemoglobin >= 10 g/dl
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 3 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin nižší nebo roven ústavní horní hranici normální nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro účastníky s hladinami kreatininu nad ústavní normou
• Proteinurie menší nebo rovna 1+ proteinurie na dvou po sobě jdoucích proužcích odebraných s odstupem nejméně jednoho týdne nebo poměr protein/kreatinin v moči (UPC) =< 1
• Parametry koagulace (mezinárodní normalizovaný poměr [INR], aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT]) =< 1,25 x ULN institucionální limity, kromě případů, kdy bylo potvrzeno lupusové antikoagulant
• Přítomnost biopsie onemocnění a ochota podstoupit biopsii před léčbou
• Účinky olaparibu a cediranibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a až 3 měsíce po ukončení léčby ; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná v době, kdy se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Přiměřeně kontrolovaná funkce štítné žlázy, bez příznaků dysfunkce štítné žlázy a hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) nižší nebo rovný horní hranici normálu
• Pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání cediranibu nebo olaparibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Ochota uvolnit a potvrdit dostupnost archivního vzorku tkáně pro výzkumné účely
• Ochota a schopnost kontrolovat a zaznamenávat denní hodnoty krevního tlaku; pacientům budou poskytnuty manžety na měření krevního tlaku

Kritéria vyloučení:

• Účastníci nemuseli podstoupit chemoterapii nebo radiační terapii (RT) během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie a museli se zotavit na =< stupeň 1 z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými o více než 3 týdny dříve ; pacienti by neměli dostávat hormonální léčbu rakoviny během 2 týdnů od vstupu do studie
• Účastníci by neměli během posledních 4 týdnů dostávat žádné další vyšetřovací látky ani se neúčastnit zkušebního hodnocení
• Účastníci možná dříve neužívali inhibitory PARP; pacienti nemuseli dostávat předchozí léčbu ovlivňující dráhu VEGF v rekurentním nastavení, včetně, ale bez omezení na thalidomid, bevacizumab, sunitinib nebo sorafenib
• Účastníci nemusí mít žádné známky probíhající nedostatečně kontrolované hypertenze (definované jako systolický krevní tlak [TK] > 140 mmHg nebo diastolický TK > 90 mmHg); pacienti s hypertenzí nesmí užívat více než tři antihypertenzní léky ke zvládání jejich krevního tlaku (léky, které kombinují dvě antihypertenziva do jednoho, jsou považovány za dva léky); důrazně se doporučuje, aby pacienti, kteří potřebují tři antihypertenzní medikace pro základní léčbu již existující hypertenze, byli aktivně sledováni kardiologem nebo specialistou na krevní tlak k léčbě TK, zatímco dodržují protokol
• Účastníci nemuseli mít žádnou předchozí anamnézu hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Účastníci nemuseli mít v anamnéze břišní píštěl nebo gastrointestinální perforaci; pacienti s anamnézou abdominální píštěle budou považováni za způsobilé, pokud se píštěl zhojila nebo byla chirurgicky opravena, po dobu nejméně 6 měsíců nebyl žádný důkaz píštěle a má se za to, že pacient má nízké riziko recidivy píštěle
• Účastníci nemuseli mít v anamnéze intraabdominální absces během posledních 3 měsíců
• Účastníci nemusí mít aktuální známky a/nebo příznaky obstrukce střev nebo známky a/nebo příznaky obstrukce střev během 3 měsíců před zahájením studie léků
• Účastníci nemusí být závislí na intravenózní (IV) hydrataci nebo celkové parenterální výživě (TPN).

• Účastníci s jakýmikoli souběžnými nebo předchozími invazivními malignitami nejsou způsobilí s následujícími výjimkami:

  • Léčený bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže v omezeném stadiu
  • Karcinom in situ prsu nebo děložního čípku
  • Primární karcinom endometria splňující následující podmínky: stadium ne vyšší než IA, stupeň 1 nebo 2, ne vyšší než povrchová myometriální invaze, bez vaskulární nebo lymfatické invaze; žádné špatně diferencované podtypy, včetně papilárních serózních, světlých buněk nebo jiných lézí 3. stupně Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO)
  • Předchozí rakovina léčená s kurativním záměrem bez známek recidivy onemocnění 3 roky po diagnóze a podle zkoušejícího jako s nízkým rizikem recidivy

• Účastníci s některým z následujících:

  • Anamnéza infarktu myokardu do šesti měsíců
  • Nestabilní angina pectoris
  • New York Heart Association (NYHA) klasifikace III nebo IV
• Pokud je hodnocení srdeční funkce klinicky indikováno nebo provedeno: účastníci nebudou způsobilí, pokud je ejekční frakce levé komory (LVEF) nižší než normální podle institucionálních směrnic, nebo < 55 %, pokud práh pro normální není jinak specifikován institucionálními směrnicemi

• Pacienti s kterýmkoli z následujících rizikových faktorů by měli mít základní vyšetření srdeční funkce:

  • Předchozí léčba antracykliny
  • Předchozí léčba trastuzumabem
  • Předcházející centrální hrudní radiační terapie (RT), včetně RT srdce
  • Infarkt myokardu v anamnéze během 6 až 12 měsíců (pacienti s anamnézou infarktu myokardu během 6 měsíců jsou ze studie vyloučeni
  • Klasifikace NYHA II kontrolovaná léčbou
  • Předchozí anamnéza zhoršené srdeční funkce
• Účastníci nemuseli mít v anamnéze mrtvici nebo tranzitorní ischemickou ataku během šesti měsíců
• Účastníci by neměli mít klinicky významné onemocnění periferních cév nebo cévní onemocnění (včetně aneuryzmatu aorty nebo disekce aorty)
• Účastníci nesmí podstoupit větší chirurgický zákrok, otevřenou biopsii nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby cediranibem
• Účastníci by neměli mít žádné nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale nejen probíhající nebo aktivní infekce, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrického onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování požadavků studie.
• Pacienti s neléčenými mozkovými metastázami, kompresí míchy nebo prokázanými symptomatickými mozkovými metastázami nebo leptomeningeálním onemocněním, jak bylo zaznamenáno při skenování pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI), nejsou způsobilí; screeningové zobrazování k vyloučení mozkových metastáz není pro screening vyžadováno, ale mělo by být provedeno před zařazením do studie, pokud je to klinicky indikováno; pacienti s léčenými mozkovými metastázami musí vykazovat stabilní postterapeutické zobrazení a vymizení jakýchkoli souvisejících symptomů a musí být stabilně bez steroidů bez jakýchkoliv symptomů po dobu nejméně 6 měsíců po léčbě před zahájením studovaného léku
• Účastníci nemusí mít v anamnéze alergické reakce připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cediranib nebo olaparib
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450, rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4) nebo středně silné inhibitory CYP3A4, nejsou způsobilí; studijní tým by měl zkontrolovat často aktualizovanou lékařskou příručku pro seznam léků, kterým je třeba se vyhnout nebo je minimalizovat; v rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo rostlinný produkt; dihydropyridinové blokátory kalciových kanálů jsou povoleny pro léčbu hypertenze
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože olaparib a cediranib mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky olaparibem a cediranibem, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena cediranibem a olaparibem; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni kombinovanou antiretrovirovou terapií, nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s cediranibem nebo olaparibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Účastníci by neměli mít známky koagulopatie nebo krvácivé diatézy; je povolena terapeutická antikoagulace pro předchozí tromboembolické příhody

• Současné užívání zakázaných léků; následující léky nebo nemedikamentózní terapie jsou zakázány:

  • Jiná protinádorová terapie během studijní léčby
  • Profylaktické použití bisfosfonátů u pacientů bez onemocnění kostí, s výjimkou léčby osteoporózy
  • Vzhledem k tomu, že složení, PK a metabolismus mnoha bylinných doplňků nejsou známy, je během studie zakázáno současné užívání všech bylinných doplňků (včetně, ale bez omezení na konopí, třezalku tečkovanou, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, saw palmetto nebo ženšen)
  • Raloxifen je povolen pacientům, kteří jej užívají pro zdraví kostí
• Účastníci nemusí mít žádné rysy naznačující myelodysplastický syndrom (MDS) nebo akutní myeloidní leukémii (AML) na nátěru periferní krve nebo biopsii kostní dřeně, pokud je to klinicky indikováno