Olaparib og Cediranib Maleate til behandling af patienter med tilbagevendende kræft i æggestokkene, primær peritoneal eller æggelederen

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ovariecancer, peritoneal cancer eller æggeledercancer og skal have en histologisk diagnose af enten højgradig serøs eller højgradig endometrioid cancer baseret på lokale histopatologiske fund; deltagere med en skadelig BRCA-mutation på en kommerciel Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) assay med andre højkvalitets histologier er også kvalificerede

  • På grund af den lange accept af BRCA-test gennem Myriad, vil Myriad-test blive accepteret som dokumentation for en skadelig mutation; hvis testning for BRCA udføres af andre organisationer, dokumentation fra en kvalificeret læge (f.eks. ovariecancer-speciallæge involveret i feltet, højrisiko-genetiklæge, genetikrådgiver), der angiver mutationen og bekræfter, at laboratorieresultaterne viser en anerkendt kimlinje, der er skadelig BRCA1- eller BRCA2-mutation eller BRCA-omlejringer er påkrævet for at dokumentere tilstedeværelsen af ​​en skadelig mutation
• Deltagerne skal have målbar sygdom via Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner ) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiralcomputertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller målemarkører ved klinisk undersøgelse
• Patienter har muligvis ikke tidligere modtaget poly ADP-ribosepolymerase (PARP)-hæmmere
• Patienter kan have modtaget, men er muligvis ikke gået videre med tidligere anti-angiogene behandling i den forudgående indstilling

• Til platinfølsom kohorte

  • Kræft, der ikke er udviklet inden for 6 måneder efter sidste modtagelse af platinbaseret kemoterapi
  • Ingen begrænsning på antallet af platinbaserede linjer
  • Ikke mere end én tidligere ikke-platinbaseret behandlingslinje i den tilbagevendende indstilling

• Til platin-resistent eller -ildfast kohorte

  • Sygdom, der er udviklet inden for 6 måneder efter sidste modtagelse af platinbaseret kemoterapi
  • Ikke mere end 1 tidligere behandlingslinje i platin-resistent/-ildfast indstilling
  • Ingen begrænsning på antallet af tidligere linjer modtaget i den platinfølsomme indstilling før udvikling af platinresistens (defineret som sygdomsprogression inden for 6 måneder efter platinbaseret kemoterapi)
• Hormonelle terapier, der anvendes som enkeltmidler (dvs. tamoxifen, aromatasehæmmere) vil ikke tælle med i linjegrænseovervejelser
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Hæmoglobin >= 10 g/dL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin =< 1,5 x den institutionelle øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutaminsyre oxaloeddikesyre transaminase [SGOT])/alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 3 x institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin mindre end eller lig med den institutionelle øvre grænse for normal eller kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionelt normalt
• Proteinuri mindre end eller lig med 1+ proteinuri på to på hinanden følgende målepinde taget med mindst en uges mellemrum, eller en urinprotein:kreatinin (UPC) ration på =< 1
• Koagulationsparametre (internationalt normaliseret forhold [INR], aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT]) =< 1,25 x ULN institutionelle grænser, undtagen hvor en lupus-antikoagulant er blevet bekræftet
• Tilstedeværelse af biopsierbar sygdom og vilje til at gennemgå biopsi før behandling
• Virkningerne af olaparib og cediranib på det udviklende menneskelige foster er ukendt; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel eller barriere præventionsmetode; afholdenhed) før studiestart, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og op til 3 måneder efter endt behandling ; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Tilstrækkeligt kontrolleret skjoldbruskkirtelfunktion uden symptomer på skjoldbruskkirteldysfunktion og thyreoideastimulerende hormon (TSH) mindre end eller lig med den øvre normalgrænse
• Patienter skal være i stand til at tolerere oral medicin og ikke have mave-tarmsygdomme, der vil udelukke absorption af cediranib eller olaparib
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Vilje til at frigive og bekræftet tilgængelighed af arkivvævsprøve til forskningsformål
• Vilje og evne til at kontrollere og registrere daglige blodtryksaflæsninger; blodtryksmanchetter vil blive udleveret til patienterne

Ekskluderingskriterier:

• Deltagerne har muligvis ikke fået kemoterapi eller strålebehandling (RT) inden for 3 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gik ind i undersøgelsen og skal være kommet sig til =< grad 1 fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 3 uger tidligere ; patienter bør ikke have modtaget hormonbehandling til behandling af deres kræft inden for 2 uger efter undersøgelsens start
• Deltagerne burde ikke have modtaget andre forsøgsmidler eller have deltaget i et forsøgsstudie inden for de seneste 4 uger
• Deltagerne har muligvis ikke haft tidligere brug af PARP-hæmmere; patienter har muligvis ikke modtaget tidligere behandling, der påvirker VEGF-vejen i tilbagevendende omgivelser, inklusive men ikke begrænset til thalidomid, bevacizumab, sunitinib eller sorafenib
• Deltagerne har muligvis ingen tegn på igangværende utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som et systolisk blodtryk [BP] på > 140 mmHg eller et diastolisk BP på > 90 mmHg); patienter med hypertension må ikke tage mere end tre antihypertensive lægemidler til styring af deres blodtryk (medicin, der kombinerer to antihypertensiva til én, betragtes som to medicin); Det anbefales kraftigt, at patienter, der har brug for tre antihypertensive lægemidler til baselinebehandling af allerede eksisterende hypertension, aktivt følges af en kardiolog eller blodtryksspecialist til behandling af BP, mens de er på protokol
• Deltagerne har muligvis ikke tidligere haft hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Deltagerne har muligvis ikke haft abdominal fistel eller mave-tarm-perforation. patienter med en anamnese med abdominal fistel vil blive betragtet som kvalificerede, hvis fistelen er helet eller blev repareret kirurgisk, der ikke har været tegn på fistel i mindst 6 måneder, og patienten anses for at have lav risiko for tilbagevendende fistel
• Deltagerne har muligvis ikke haft en historie med intraabdominal byld inden for de seneste 3 måneder
• Deltagerne har muligvis ikke aktuelle tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion eller tegn og/eller symptomer på tarmobstruktion inden for 3 måneder før start af undersøgelsesmedicin
• Deltagerne er muligvis ikke afhængige af intravenøs (IV) hydrering eller total parenteral ernæring (TPN)

• Deltagere med samtidige eller tidligere invasive maligniteter er ikke kvalificerede med følgende undtagelser:

  • Behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i begrænset stadie i huden
  • Carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen
  • Primær endometriecancer, der opfylder følgende betingelser: stadium ikke større end IA, grad 1 eller 2, ikke mere end overfladisk myometrial invasion, uden vaskulær eller lymfatisk invasion; ingen dårligt differentierede undertyper, herunder papillære serøse, klare celler eller andre International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) grad 3 læsioner
  • Tidligere cancer behandlet med helbredende hensigt uden tegn på tilbagevendende sygdom 3 år efter diagnosen og vurderet af investigator til at have lav risiko for tilbagefald

• Deltagere med et af følgende:

  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for seks måneder
  • Ustabil angina
  • New York Heart Association (NYHA) klassificering af III eller IV
• Hvis hjertefunktionsvurdering er klinisk indiceret eller udført: deltagere vil være udelukket, hvis venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) er mindre end normalt i henhold til institutionelle retningslinjer, eller < 55 %, hvis tærsklen for normal ikke på anden måde er specificeret af institutionelle retningslinjer

• Patienter med en af ​​følgende risikofaktorer bør have en baseline vurdering af hjertefunktionen:

  • Forudgående behandling med antracykliner
  • Forudgående behandling med trastuzumab
  • Forudgående central thorax strålebehandling (RT), herunder RT til hjertet
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 til 12 måneder (patienter med anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder er udelukket fra undersøgelsen
  • En NYHA-klassificering af II kontrolleret med behandling
  • Tidligere historie med nedsat hjertefunktion
• Deltagerne har muligvis ikke haft en historie med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for seks måneder
• Deltagerne bør ikke have klinisk signifikant perifer vaskulær sygdom eller vaskulær sygdom (herunder aortaaneurisme eller aortadissektion)
• Deltagerne må ikke have en større kirurgisk procedure, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før start af cediranib
• Deltagerne bør ikke have nogen ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter med ubehandlede hjernemetastaser, rygmarvskompression eller tegn på symptomatisk hjernemetastaser eller leptomeningeal sygdom som noteret på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanninger er ikke kvalificerede; screeningbilleddannelse for at udelukke hjernemetastaser er ikke påkrævet til screening, men bør udføres før studieindskrivning, hvis det er klinisk indiceret; Patienter med behandlede hjernemetastaser skal demonstrere stabil post-terapeutisk billeddannelse og opløsning af eventuelle associerede symptomer og skal være stabilt ude af steroider uden symptomer i mindst 6 måneder efter behandling før start af studielægemidlet
• Deltagerne har muligvis ikke en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cediranib eller olaparib
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af cytochrom P450, familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) eller moderate hæmmere af CYP3A4 er ikke kvalificerede; undersøgelsesholdet bør kontrollere en hyppigt opdateret medicinsk reference for en liste over lægemidler, der skal undgås eller minimeres brug af; som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil patienten blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis patienten overvejer en ny håndkøbsmedicin eller plantelægemidler produkt; dihydropyridin calciumkanalblokkere er tilladt til behandling af hypertension
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi olaparib og cediranib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med olaparib og cediranib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med cediranib og olaparib; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med cediranib eller olaparib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Deltagerne bør ikke have tegn på koagulopati eller blødende diatese; terapeutisk antikoagulering for tidligere tromboemboliske hændelser er tilladt

• Nuværende brug af en forbudt medicin; følgende medicin eller ikke-lægemiddelbehandlinger er forbudt:

  • Anden kræftbehandling under studiebehandling
  • Profylaktisk brug af bisfosfonater hos patienter uden knoglesygdom, undtagen til behandling af osteoporose
  • Fordi sammensætningen, PK og metabolismen af ​​mange urtekosttilskud er ukendt, er samtidig brug af alle urtekosttilskud forbudt under undersøgelsen (inklusive, men ikke begrænset til, cannabis, perikon, kava, ephedra [ma huang], ginkgo biloba, dehydroepiandrosteron [DHEA], yohimbe, savpalmetto eller ginseng)
  • Raloxifen er tilladt for patienter, der tager det for knoglesundhed
• Deltagerne har muligvis ikke nogen træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myelogen leukæmi (AML) på perifert blodudstrygning eller knoglemarvsbiopsi, hvis det er klinisk indiceret