Олапариб и цедираниб малеат в лечении пациентов с рецидивирующим раком яичников, первичным раком брюшины или маточной трубы

Критерии включения:

• У участников должен быть гистологически или цитологически подтвержденный рак яичников, рак брюшины или рак фаллопиевой трубы, а также гистологический диагноз серозного или эндометриоидного рака высокой степени злокачественности на основании местных гистопатологических данных; участники с вредной мутацией BRCA в коммерческом анализе Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) с другими гистологическими исследованиями высокой степени также имеют право

  • Из-за того, что Myriad уже давно принимает тестирование BRCA, тестирование Myriad будет принято как документация вредной мутации; если тестирование на BRCA проводится другими организациями, документы от квалифицированного медицинского работника (например, врача-специалиста по раку яичников, работающего в этой области, врача-генетика высокого риска, консультанта по генетике), в котором перечислены мутации и подтверждено, что лабораторные результаты показывают признанное вредное воздействие на зародышевую линию. Мутация BRCA1 или BRCA2 или реаранжировка BRCA необходимы для подтверждения наличия вредной мутации.
• У участников должно быть измеримое заболевание с помощью Критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений). ) >= 20 мм при использовании обычных методов или >= 10 мм при спиральной компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или калиперах при клиническом обследовании
• Пациенты, возможно, ранее не получали ингибиторы поли-АДФ-рибозо-полимеразы (PARP).
• Пациенты могли получать антиангиогенную терапию, но не прогрессировать на ней в предварительных условиях.

• Для чувствительной к платине когорты

  • Рак, который не прогрессировал в течение 6 месяцев после последнего курса химиотерапии на основе препаратов платины.
  • Нет ограничений на количество платиновых линий
  • Не более одной предшествующей линии терапии, не основанной на платине, в рецидивирующих условиях.

• Для резистентной к платине или резистентной к платине когорты

  • Заболевание, которое прогрессировало в течение 6 месяцев после последнего приема химиотерапии на основе препаратов платины.
  • Не более 1 предшествующей линии терапии при резистентности/рефрактерности к препаратам платины.
  • Нет ограничений на количество предшествующих линий, полученных в условиях, чувствительных к платине, до развития устойчивости к платине (определяемой как прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев химиотерапии на основе платины).
• Гормональная терапия, используемая в качестве монотерапии (т.е. тамоксифен, ингибиторы ароматазы) не будут учитываться при рассмотрении лимита линии
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Лейкоциты >= 3000/мкл
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Гемоглобин >= 10 г/дл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин = < 1,5 x верхний предел нормы учреждения (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 3 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин меньше или равен установленной верхней границе нормы или клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• Протеинурия менее или равная 1+ протеинурия в двух последовательных тестах, взятых с интервалом не менее недели, или соотношение белок/креатинин мочи (СКК) = < 1
• Параметры коагуляции (международное нормализованное отношение [МНО], активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ]) = < 1,25 x ВГН установленные пределы, за исключением случаев, когда было подтверждено применение волчаночного антикоагулянта.
• Наличие биопсийного заболевания и готовность пройти предварительную биопсию
• Влияние олапариба и седираниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и до 3 месяцев после окончания лечения. ; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Адекватно контролируемая функция щитовидной железы, отсутствие симптомов дисфункции щитовидной железы и уровень тиреотропного гормона (ТТГ) меньше или равен верхней границе нормы
• Пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию седираниба или олапариба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Готовность предоставить и подтвержденное наличие архивного образца ткани для исследовательских целей
• Готовность и способность проверять и записывать ежедневные показания артериального давления; Манжеты для измерения артериального давления будут предоставлены пациентам

Критерий исключения:

• Участники, возможно, не проходили химиотерапию или лучевую терапию (ЛТ) в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование и должны были восстановиться до =< степени 1 от побочных эффектов, вызванных агентами, введенными более чем за 3 недели до этого. ; пациенты не должны были получать гормональную терапию для лечения своего рака в течение 2 недель после включения в исследование.
• Участники не должны были получать какие-либо другие исследуемые агенты или участвовать в исследовательском испытании в течение последних 4 недель.
• Участники, возможно, ранее не использовали ингибиторы PARP; пациенты, возможно, не получали предшествующее лечение, влияющее на путь VEGF в рецидивирующих условиях, включая, помимо прочего, талидомид, бевацизумаб, сунитиниб или сорафениб
• У участников может не быть никаких признаков продолжающейся неадекватно контролируемой гипертензии (определяемой как систолическое артериальное давление [АД] > 140 мм рт. ст. или диастолическое АД > 90 мм рт. ст.); пациенты с артериальной гипертензией не могут принимать более трех антигипертензивных препаратов для контроля артериального давления (лекарства, которые объединяют два антигипертензивных препарата в один, считаются двумя препаратами); настоятельно рекомендуется, чтобы пациенты, которым требуется три антигипертензивных препарата для исходного лечения ранее существовавшей гипертензии, находились под активным наблюдением кардиолога или специалиста по артериальному давлению для контроля АД во время выполнения протокола.
• Участники, возможно, не имели в анамнезе гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии.
• Участники могли не иметь в анамнезе абдоминального свища или перфорации желудочно-кишечного тракта; пациенты с абдоминальной фистулой в анамнезе будут считаться подходящими, если фистула зажила или была хирургически устранена, не было признаков фистулы в течение как минимум 6 месяцев, и считается, что у пациента низкий риск рецидива фистулы.
• Участники, возможно, не имели в анамнезе внутрибрюшного абсцесса в течение последних 3 месяцев.
• Участники могут не иметь текущих признаков и/или симптомов кишечной непроходимости или признаков и/или симптомов кишечной непроходимости в течение 3 месяцев до начала приема исследуемых препаратов.
• Участники могут не зависеть от внутривенной (IV) гидратации или полного парентерального питания (TPN).

• Участники с любыми сопутствующими или предшествующими инвазивными злокачественными новообразованиями не допускаются, за следующими исключениями:

  • Базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи с ограниченной стадией лечения
  • Карцинома in situ молочной железы или шейки матки
  • Первичный рак эндометрия, соответствующий следующим условиям: стадия не выше IA, степень 1 или 2, не более чем поверхностная инвазия миометрия, без сосудистой или лимфатической инвазии; нет плохо дифференцированных подтипов, включая папиллярные серозные, светлоклеточные или другие поражения 3 степени по Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO)
  • Предшествующий рак лечился с целью излечения без признаков рецидива заболевания через 3 года после постановки диагноза и оценивается исследователем как низкий риск рецидива

• Участники с любым из следующего:

  • История инфаркта миокарда в течение шести месяцев
  • Нестабильная стенокардия
  • Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) III или IV
• Если оценка сердечной функции клинически показана или выполнена: участники не будут допущены к участию, если фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) меньше нормы в соответствии с институциональными рекомендациями или < 55%, если порог для нормы не указан иным образом в институциональных руководствах.

• Пациенты с любым из следующих факторов риска должны пройти базовую оценку сердечной функции:

  • Предварительное лечение антрациклинами
  • Предшествующее лечение трастузумабом
  • Предшествующая центральная торакальная лучевая терапия (ЛТ), включая ЛТ сердца
  • История инфаркта миокарда в течение 6-12 месяцев (пациенты с историей инфаркта миокарда в течение 6 месяцев исключаются из исследования)
  • Классификация NYHA II, контролируемая лечением
  • Нарушения сердечной функции в анамнезе
• Участники, возможно, не имели в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение шести месяцев.
• У участников не должно быть клинически значимого заболевания периферических сосудов или сосудистых заболеваний (включая аневризму аорты или расслоение аорты).
• Участники не должны подвергаться серьезным хирургическим вмешательствам, открытой биопсии или серьезным травмам в течение 28 дней до начала приема седираниба.
• Участники не должны иметь каких-либо неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг, компрессией спинного мозга или признаками симптоматических метастазов в головной мозг или лептоменингеального заболевания, отмеченными при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), не подходят; скрининговая визуализация для исключения метастазов в головной мозг не требуется для скрининга, но должна быть проведена до включения в исследование, если есть клинические показания; пациенты с пролеченными метастазами в головной мозг должны продемонстрировать стабильную посттерапевтическую визуализацию и исчезновение любых связанных симптомов и должны стабильно отказаться от стероидов без каких-либо симптомов в течение как минимум 6 месяцев после терапии до начала приема исследуемого препарата.
• Участники могут не иметь в анамнезе аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу цедиранибу или олапарибу.
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4) или умеренными ингибиторами CYP3A4, не допускаются; Исследовательская группа должна сверяться с часто обновляемым медицинским справочником для получения списка препаратов, которых следует избегать или сводить к минимуму; в рамках процедур регистрации/получения информированного согласия пациента проконсультируют о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если пациент рассматривает возможность приема нового безрецептурного лекарства или растительный продукт; дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов разрешены для лечения артериальной гипертензии
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку олапариб и цедираниб могут оказывать тератогенное или абортивное действие; поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери олапарибом и цедиранибом, следует прекратить грудное вскармливание, если мать лечится цедиранибом и олапарибом; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с седиранибом или олапарибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• У участников не должно быть признаков коагулопатии или геморрагического диатеза; разрешена терапевтическая антикоагулянтная терапия при предшествующих тромбоэмболических событиях

• текущий прием запрещенного препарата; запрещены следующие лекарства или немедикаментозные методы лечения:

  • Другая противораковая терапия во время исследуемого лечения
  • Профилактическое применение бисфосфонатов у пациентов без заболеваний костей, кроме лечения остеопороза
  • Поскольку состав, фармакокинетика и метаболизм многих растительных добавок неизвестны, одновременное использование всех растительных добавок во время исследования запрещено (включая, помимо прочего, каннабис, зверобой, кава, эфедру [ма хуанг], гинкго билоба, дегидроэпиандростерон [ДГЭА], йохимбе, пальметто или женьшень)
  • Ралоксифен разрешен для пациентов, принимающих его для здоровья костей
• У участников может не быть признаков миелодиспластического синдрома (МДС) или острого миелогенного лейкоза (ОМЛ) в мазке периферической крови или биопсии костного мозга, если есть клинические показания.