Maleinian olaparybu i cediranibu w leczeniu pacjentek z nawracającym rakiem jajnika, pierwotnym rakiem otrzewnej lub jajowodu

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka jajnika, raka otrzewnej lub raka jajowodu i muszą mieć histologicznie zdiagnozowanego raka surowiczego lub endometrioidalnego wysokiego stopnia złośliwości na podstawie lokalnych wyników histopatologicznych; kwalifikują się również uczestnicy ze szkodliwą mutacją BRCA w komercyjnym teście Clinical Laboratory Improvement Improvement (CLIA) z innymi histologiami o wysokim stopniu złośliwości

  • Ze względu na długą akceptację testów BRCA przez Myriad, testy Myriad będą akceptowane jako dokumentacja szkodliwej mutacji; jeśli testy w kierunku BRCA są wykonywane przez inne organizacje, dokumentację od wykwalifikowanego pracownika medycznego (np. lekarza specjalizującego się w raku jajnika zaangażowanego w terenie, lekarza genetyka wysokiego ryzyka, doradcę genetycznego) wymieniającą mutację i potwierdzającą, że wyniki badań laboratoryjnych wskazują na rozpoznaną szkodliwą linię zarodkową Mutacja BRCA1 lub BRCA2 lub rearanżacje BRCA są wymagane do udokumentowania obecności szkodliwej mutacji
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę za pomocą kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania dla zmian bezwęzłowych i krótsza oś dla zmian w węzłach ) >= 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub >= 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej (CT), rezonansu magnetycznego (MRI) lub suwmiarki na podstawie badania klinicznego
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej inhibitorów polimerazy poli ADP-rybozy (PARP).
• Pacjenci mogli otrzymać wcześniejszą terapię antyangiogenną, ale mogli nie mieć progresji

• Dla kohorty wrażliwej na platynę

  • Rak, który nie rozwinął się w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii opartej na platynie
  • Brak ograniczeń co do liczby linii opartych na platynie
  • Nie więcej niż jedna wcześniejsza linia terapii nieopartej na pochodnych platyny w przypadku nawrotów

• Dla kohorty platynoopornej lub opornej na platynę

  • Choroba, która rozwinęła się w ciągu 6 miesięcy od ostatniej chemioterapii opartej na platynie
  • Nie więcej niż 1 wcześniejsza linia terapii w warunkach platynoopornych/opornych
  • Brak ograniczeń co do liczby wcześniejszych linii otrzymanych w środowisku wrażliwym na platynę przed rozwojem oporności na platynę (zdefiniowanej jako progresja choroby w ciągu 6 miesięcy chemioterapii opartej na platynie)
• Terapie hormonalne stosowane jako pojedyncze środki (tj. tamoksyfen, inhibitory aromatazy) nie będą wliczane do limitów linii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukocyty >= 3000/ml
• Bezwzględna liczba neutrofili >= 1500/ml
• Hemoglobina >= 10 g/dl
• Płytki >= 100 000/ml
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 3 x górna granica normy w placówce
• Kreatynina mniejsza lub równa górnej granicy normy lub klirens kreatyniny >= 60 ml/min/1,73 m^2 dla uczestników z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej
• Białkomocz mniejszy lub równy 1+ białkomocz na dwóch kolejnych testach paskowych pobranych w odstępie nie krótszym niż tydzień lub stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) =< 1
• Parametry krzepnięcia (międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR], czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji [aPTT]) =< 1,25 x GGN, z wyjątkiem sytuacji, gdy potwierdzono antykoagulant toczniowy
• Obecność choroby biopsyjnej i gotowość do poddania się biopsji przed leczeniem
• Wpływ olaparybu i cediranibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (antykoncepcja hormonalna lub barierowa; abstynencja) przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia ; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym lekarza prowadzącego
• Prawidłowo kontrolowana czynność tarczycy, bez objawów dysfunkcji tarczycy i hormon tyreotropowy (TSH) mniejszy lub równy górnej granicy normy
• Pacjenci muszą być w stanie tolerować leki doustne i nie mogą mieć chorób żołądkowo-jelitowych, które uniemożliwiałyby wchłanianie cediranibu lub olaparybu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Chęć udostępnienia i potwierdzonej dostępności archiwalnej próbki tkanki do celów badawczych
• Chęć i umiejętność sprawdzania i zapisywania codziennych odczytów ciśnienia krwi; Pacjenci otrzymają mankiety do pomiaru ciśnienia krwi

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy mogli nie przechodzić chemioterapii ani radioterapii (RT) w ciągu 3 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania i musieli wyzdrowieć do stopnia =< stopnia 1 po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 3 tygodnie wcześniej ; pacjenci nie powinni otrzymywać terapii hormonalnej w celu leczenia ich raka w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
• Uczestnicy nie powinni otrzymywać żadnych innych środków badawczych ani brać udziału w badaniu badawczym w ciągu ostatnich 4 tygodni
• Uczestnicy mogli nie stosować wcześniej inhibitorów PARP; pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniejszego leczenia wpływającego na szlak VEGF w przypadku nawrotów, w tym między innymi talidomidu, bewacyzumabu, sunitynibu lub sorafenibu
• Uczestnicy mogą nie mieć żadnych oznak trwającego niedostatecznie kontrolowanego nadciśnienia tętniczego (definiowanego jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] > 140 mmHg lub rozkurczowe BP > 90 mmHg); pacjenci z nadciśnieniem nie mogą przyjmować więcej niż trzech leków przeciwnadciśnieniowych w celu kontrolowania ciśnienia krwi (leki, które łączą dwa leki przeciwnadciśnieniowe w jeden, są uważane za dwa leki); zdecydowanie zaleca się, aby pacjenci, którzy wymagają trzech leków przeciwnadciśnieniowych do podstawowego leczenia istniejącego wcześniej nadciśnienia tętniczego, byli aktywnie obserwowani przez kardiologa lub specjalistę od ciśnienia krwi w celu kontrolowania BP podczas protokołu
• Uczestnicy mogli nie mieć wcześniejszej historii przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Uczestnicy mogli nie mieć historii przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego; pacjenci z przetoką brzuszną w wywiadzie zostaną uznani za kwalifikujących się do badania, jeśli przetoka się zagoiła lub została naprawiona chirurgicznie, nie ma śladów przetoki przez co najmniej 6 miesięcy, a ryzyko nawrotu przetoki jest niskie
• Uczestnicy mogli nie mieć historii ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 3 miesięcy
• Uczestnicy nie mogą mieć aktualnych oznak i/lub objawów niedrożności jelit ani oznak i/lub objawów niedrożności jelit w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem przyjmowania badanych leków
• Uczestnicy nie mogą być uzależnieni od nawodnienia dożylnego (IV) lub całkowitego żywienia pozajelitowego (TPN)

• Uczestnicy ze współistniejącymi lub wcześniejszymi inwazyjnymi nowotworami złośliwymi nie kwalifikują się z następującymi wyjątkami:

  • Leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry w ograniczonym stadium
  • Rak in situ piersi lub szyjki macicy
  • Pierwotny rak endometrium spełniający następujące warunki: stopień zaawansowania nie większy niż IA, stopień 1 lub 2, nie większy niż powierzchowny naciek mięśniówki macicy, bez naciekania naczyniowego lub limfatycznego; brak słabo zróżnicowanych podtypów, w tym brodawkowatych surowiczych, jasnokomórkowych lub innych zmian stopnia 3 Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO)
  • Wcześniejszy nowotwór leczony z zamiarem wyleczenia bez objawów nawrotu choroby 3 lata po rozpoznaniu i oceniony przez badacza jako obarczony niskim ryzykiem nawrotu

• Uczestnicy z którymkolwiek z poniższych:

  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu sześciu miesięcy
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Klasyfikacja New York Heart Association (NYHA) III lub IV
• Jeśli ocena funkcji serca jest klinicznie wskazana lub przeprowadzona: uczestnicy nie będą się kwalifikować, jeśli frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) jest mniejsza niż normalna zgodnie z wytycznymi instytucji lub < 55%, jeśli próg normy nie jest określony inaczej w wytycznych instytucji

• Pacjenci z którymkolwiek z poniższych czynników ryzyka powinni mieć wyjściową ocenę czynności serca:

  • Wcześniejsze leczenie antracyklinami
  • Wcześniejsze leczenie trastuzumabem
  • Wcześniejsza centralna radioterapia klatki piersiowej (RT), w tym radioterapia serca
  • wywiad zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 do 12 miesięcy (pacjenci z wywiadem zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy są wykluczeni z badania
  • Klasyfikacja NYHA II kontrolowana z leczeniem
  • Wcześniejsza historia zaburzeń czynności serca
• Uczestnicy mogli nie mieć historii udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu sześciu miesięcy
• Uczestnicy nie powinni mieć klinicznie istotnej choroby naczyń obwodowych ani choroby naczyniowej (w tym tętniaka aorty lub rozwarstwienia aorty)
• Uczestnicy nie mogą mieć poważnego zabiegu chirurgicznego, otwartej biopsji ani znaczącego urazu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia cediranibem
• Uczestnicy nie powinni cierpieć na żadne niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, zaburzenia rytmu serca lub choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu, uciskiem rdzenia kręgowego lub oznakami objawowych przerzutów do mózgu lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych, jak stwierdzono w tomografii komputerowej (CT) lub obrazowaniu metodą rezonansu magnetycznego (MRI), nie kwalifikują się; obrazowanie przesiewowe w celu wykluczenia przerzutów do mózgu nie jest wymagane do badań przesiewowych, ale należy je wykonać przed włączeniem do badania, jeśli istnieją wskazania kliniczne; pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu muszą wykazywać stabilne obrazowanie poterapeutyczne i ustąpienie wszelkich powiązanych objawów oraz muszą być stabilnie odstawieni od sterydów bez objawów przez co najmniej 6 miesięcy po terapii przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Uczestnicy mogą nie mieć historii reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do cediranibu lub olaparybu
• Uczestnicy otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A, polipeptydu 4 (CYP3A4) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4, nie kwalifikują się; zespół badawczy powinien sprawdzać często aktualizowaną dokumentację medyczną pod kątem listy leków, których należy unikać lub minimalizować ich stosowanie; w ramach procedury rejestracji/świadomej zgody pacjent zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co należy zrobić, jeśli konieczne jest przepisanie nowych leków lub jeśli pacjent rozważa nowy lek dostępny bez recepty lub produkt ziołowy; dihydropirydynowe blokery kanału wapniowego są dozwolone w leczeniu nadciśnienia tętniczego
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ olaparyb i cediranib mają potencjalne działanie teratogenne lub poronne; ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki olaparybem i cedyranibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona cedyranibem i cedyranibem; te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu
• Pacjenci zakażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej nie kwalifikują się ze względu na możliwość interakcji farmakokinetycznych z cediranibem lub olaparybem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Uczestnicy nie powinni mieć dowodów na koagulopatię lub skazę krwotoczną; dozwolone jest terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe w przypadku wcześniejszych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych

• Bieżące stosowanie zabronionego leku; zabronione są następujące leki lub terapie nielekowe:

  • Inna terapia przeciwnowotworowa podczas badania
  • Profilaktyczne stosowanie bisfosfonianów u pacjentów bez chorób kości, z wyjątkiem leczenia osteoporozy
  • Ponieważ skład, farmakokinetyka i metabolizm wielu suplementów ziołowych są nieznane, podczas badania zabronione jest jednoczesne stosowanie wszystkich suplementów ziołowych (w tym między innymi konopi indyjskich, ziela dziurawca, kavy, efedryny [ma huang], miłorząb dwuklapowy, dehydroepiandrosteron [DHEA], johimba, palma sabałowa, czy żeń-szeń)
  • Raloksyfen jest dozwolony dla pacjentów przyjmujących go dla zdrowia kości
• Uczestnicy nie mogą mieć żadnych cech sugerujących zespół mielodysplastyczny (MDS) lub ostrą białaczkę szpikową (AML) w rozmazie krwi obwodowej lub biopsji szpiku kostnego, jeśli istnieją wskazania kliniczne