Olaparibe e maleato de cediranibe no tratamento de pacientes com câncer recorrente de ovário, peritoneal primário ou de trompas de falópio

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de ovário, câncer peritoneal ou câncer de trompa de falópio confirmado histologicamente ou citologicamente e devem ter um diagnóstico histológico de câncer seroso de alto grau ou endometrioide de alto grau com base nos achados histopatológicos locais; participantes com uma mutação deletéria de BRCA em um ensaio comercial de Alterações de Melhoria de Laboratório Clínico (CLIA) com outras histologias de alto grau também são elegíveis

  • Devido à longa aceitação do teste BRCA através do Myriad, o teste Myriad será aceito como documentação de uma mutação deletéria; se o teste para BRCA for feito por outras organizações, documentação de um profissional médico qualificado (por exemplo, médico especializado em câncer de ovário envolvido no campo, médico de genética de alto risco, conselheiro genético) listando a mutação e confirmando que os resultados laboratoriais mostram uma linhagem germinativa deletéria reconhecida Mutação de BRCA1 ou BRCA2 ou rearranjos de BRCA são necessários para documentar a presença de uma mutação deletéria
• Os participantes devem ter doença mensurável por meio do Critério de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, definido como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais ) como >= 20 mm com técnicas convencionais ou como >= 10 mm com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• Os pacientes podem não ter recebido anteriormente inibidores da poli ADP ribose polimerase (PARP)
• Os pacientes podem ter recebido, mas podem não ter progredido em terapia antiangiogênica anterior no cenário inicial

• Para coorte sensível à platina

  • Câncer que não progrediu dentro de 6 meses após o último recebimento de quimioterapia à base de platina
  • Sem limite para o número de linhas baseadas em platina
  • Não mais do que uma linha anterior de terapia não baseada em platina no cenário recorrente

• Para coorte resistente à platina ou refratária

  • Doença que progrediu dentro de 6 meses após o último recebimento de quimioterapia à base de platina
  • Não mais do que 1 linha anterior de terapia no cenário resistente à platina/refratário
  • Sem limite no número de linhas anteriores recebidas no cenário sensível à platina antes do desenvolvimento de resistência à platina (definida como progressão da doença dentro de 6 meses de quimioterapia à base de platina)
• Terapias hormonais usadas como agentes únicos (ou seja, tamoxifeno, inibidores de aromatase) não contarão para considerações de limite de linha
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Leucócitos >= 3.000/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL
• Hemoglobina >= 10 g/dL
• Plaquetas >= 100.000/mcL
• Bilirrubina total =< 1,5 x o limite superior institucional do normal (LSN)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 3 x limite superior institucional do normal
• Creatinina menor ou igual ao limite superior institucional de normal ou depuração de creatinina >= 60 mL/min/1,73 m^2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional
• Proteinúria menor ou igual a 1+ proteinúria em dois medidores consecutivos tomados com intervalo não inferior a uma semana, ou proteína na urina: creatinina (UPC) de =< 1
• Parâmetros de coagulação (razão normalizada internacional [INR], tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT]) = < 1,25 x limites institucionais do LSN, exceto quando um anticoagulante lúpico foi confirmado
• Presença de doença passível de biópsia e disposição para fazer biópsia pré-tratamento
• Os efeitos de olaparibe e cediranibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e até 3 meses após o término do tratamento ; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente
• Função tireoidiana adequadamente controlada, sem sintomas de disfunção tireoidiana e hormônio estimulante da tireoide (TSH) menor ou igual ao limite superior da normalidade
• Os pacientes devem ser capazes de tolerar medicamentos orais e não ter doenças gastrointestinais que impeçam a absorção de cediranibe ou olaparibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Vontade de liberar e confirmar a disponibilidade de amostra de tecido de arquivo para fins de pesquisa
• Disposição e capacidade de verificar e registrar as leituras diárias da pressão arterial; manguitos de pressão arterial serão fornecidos aos pacientes

Critério de exclusão:

• Os participantes podem não ter feito quimioterapia ou radioterapia (RT) dentro de 3 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo e devem ter recuperado para =< grau 1 de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 3 semanas antes ; os pacientes não deveriam ter recebido terapia hormonal para o tratamento de seu câncer dentro de 2 semanas após a entrada no estudo
• Os participantes não devem ter recebido nenhum outro agente experimental nem ter participado de um estudo experimental nas últimas 4 semanas
• Os participantes podem não ter feito uso prévio de inibidores de PARP; os pacientes podem não ter recebido tratamento anterior que afete a via VEGF no cenário recorrente, incluindo, entre outros, talidomida, bevacizumabe, sunitinibe ou sorafenibe
• Os participantes podem não ter nenhuma evidência de hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] > 140 mmHg ou PA diastólica > 90 mmHg); pacientes com hipertensão não podem tomar mais de três medicamentos anti-hipertensivos para controle de sua pressão arterial (medicamentos que combinam dois anti-hipertensivos em um são considerados como dois medicamentos); é fortemente recomendado que os pacientes que necessitam de três medicamentos anti-hipertensivos para o tratamento basal de hipertensão pré-existente sejam ativamente acompanhados por um cardiologista ou especialista em pressão arterial para controle da PA durante o protocolo
• Os participantes podem não ter histórico prévio de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Os participantes podem não ter histórico de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal; pacientes com história de fístula abdominal serão considerados elegíveis se a fístula cicatrizar ou for reparada cirurgicamente, não houver evidência de fístula por pelo menos 6 meses e o paciente for considerado de baixo risco de fístula recorrente
• Os participantes podem não ter histórico de abscesso intra-abdominal nos últimos 3 meses
• Os participantes podem não ter sinais e/ou sintomas atuais de obstrução intestinal ou sinais e/ou sintomas de obstrução intestinal dentro de 3 meses antes de iniciar os medicamentos do estudo
• Os participantes podem não ter dependência de hidratação intravenosa (IV) ou nutrição parenteral total (TPN)

• Os participantes com quaisquer malignidades invasivas prévias ou concomitantes não são elegíveis com as seguintes exceções:

  • Carcinoma basocelular ou espinocelular tratado em estágio limitado da pele
  • Carcinoma in situ da mama ou colo do útero
  • Cancro endometrial primário que satisfaça as seguintes condições: estádio não superior a IA, grau 1 ou 2, não mais do que invasão miometrial superficial, sem invasão vascular ou linfática; sem subtipos pouco diferenciados, incluindo lesões serosas papilares, células claras ou outras lesões de grau 3 da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO)
  • Câncer anterior tratado com intenção curativa sem evidência de doença recorrente 3 anos após o diagnóstico e considerado pelo investigador como de baixo risco de recorrência

• Participantes com qualquer um dos seguintes:

  • História de infarto do miocárdio em até seis meses
  • angina instável
  • Classificação III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
• Se a avaliação da função cardíaca for clinicamente indicada ou realizada: os participantes serão inelegíveis se a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) for menor que o normal de acordo com as diretrizes institucionais ou < 55%, se o limite para normal não for especificado de outra forma pelas diretrizes institucionais

• Pacientes com qualquer um dos seguintes fatores de risco devem ter uma avaliação basal da função cardíaca:

  • Tratamento prévio com antraciclinas
  • Tratamento prévio com trastuzumabe
  • Radioterapia (RT) torácica central prévia, incluindo RT para o coração
  • História de infarto do miocárdio dentro de 6 a 12 meses (pacientes com história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses são excluídos do estudo
  • Uma classificação NYHA de II controlada com tratamento
  • História prévia de função cardíaca prejudicada
• Os participantes podem não ter histórico de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de seis meses
• Os participantes não devem ter doença vascular periférica clinicamente significativa ou doença vascular (incluindo aneurisma aórtico ou dissecção aórtica)
• Os participantes não podem ter um grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes de iniciar o cediranibe
• Os participantes não devem ter nenhuma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Pacientes com metástases cerebrais não tratadas, compressão da medula espinhal ou evidência de metástases cerebrais sintomáticas ou doença leptomeníngea conforme observado na tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) são inelegíveis; exames de imagem para descartar metástases cerebrais não são necessários para o rastreamento, mas devem ser realizados antes da inclusão no estudo, se clinicamente indicado; pacientes com metástases cerebrais tratadas devem demonstrar imagem pós-terapêutica estável e resolução de quaisquer sintomas associados e devem estar estáveis ​​sem esteróides sem sintomas por pelo menos 6 meses após a terapia antes de iniciar o medicamento do estudo
• Os participantes podem não ter histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao cediranibe ou olaparibe
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450, família 3, subfamília A, polipeptídeo 4 (CYP3A4) ou inibidores moderados do CYP3A4 são inelegíveis; a equipe do estudo deve verificar uma referência médica frequentemente atualizada para obter uma lista de medicamentos para evitar ou minimizar o uso; como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas; bloqueadores dos canais de cálcio diidropiridínicos são permitidos para o tratamento da hipertensão
• Mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque olaparibe e cediranibe têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com olaparibe e cediranibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com cediranibe e olaparibe; esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes usados ​​neste estudo
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com cediranibe ou olaparibe; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Os participantes não devem apresentar evidências de coagulopatia ou diátese hemorrágica; anticoagulação terapêutica para eventos tromboembólicos prévios é permitida

• Uso atual de medicamento proibido; os seguintes medicamentos ou terapias não medicamentosas são proibidos:

  • Outra terapia anticancerígena durante o tratamento do estudo
  • Uso profilático de bisfosfonatos em pacientes sem doença óssea, exceto para tratamento de osteoporose
  • Como a composição, farmacocinética e metabolismo de muitos suplementos fitoterápicos são desconhecidos, o uso concomitante de todos os suplementos fitoterápicos é proibido durante o estudo (incluindo, entre outros, cannabis, erva de São João, kava, efedrina [ma huang], ginkgo biloba, dehidroepiandrosterona [DHEA], yohimbe, saw palmetto ou ginseng)
  • O raloxifeno é permitido para pacientes que o tomam para a saúde óssea
• Os participantes podem não ter nenhuma característica sugestiva de síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia mielóide aguda (LMA) em esfregaço de sangue periférico ou biópsia de medula óssea, se clinicamente indicado