Olaparib und Cediranibmaleat bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Eileiterkrebs

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigten Eierstockkrebs, Peritonealkrebs oder Eileiterkrebs haben und eine histologische Diagnose von entweder hochgradigem serösem oder hochgradigem Endometrioidkrebs haben, basierend auf lokalen histopathologischen Befunden; Teilnehmer mit einer schädlichen BRCA-Mutation in einem kommerziellen CLIA-Test (Clinical Laboratory Improvement Amendments) mit anderen hochgradigen Histologien sind ebenfalls teilnahmeberechtigt

  • Aufgrund der langen Akzeptanz von BRCA-Tests durch Myriad werden Myriad-Tests als Dokumentation einer schädlichen Mutation akzeptiert; wenn BRCA-Tests von anderen Organisationen durchgeführt werden, Unterlagen eines qualifizierten medizinischen Fachpersonals (z. B. Facharzt für Eierstockkrebs, der auf dem Gebiet tätig ist, Arzt für Hochrisikogenetik, Genetikberater), in dem die Mutation aufgeführt ist und bestätigt wird, dass die Laborergebnisse eine anerkannte Keimbahnschädigung zeigen Eine BRCA1- oder BRCA2-Mutation oder BRCA-Umlagerungen ist erforderlich, um das Vorhandensein einer schädlichen Mutation zu dokumentieren
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster zu erfassender Durchmesser für nicht-nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen). ) als >= 20 mm mit konventionellen Techniken oder als >= 10 mm mit Spiral-Computertomographie (CT)-Scan, Magnetresonanztomographie (MRT) oder Tasterzirkel durch klinische Untersuchung
• Die Patienten haben möglicherweise zuvor keine Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Inhibitoren erhalten
• Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige antiangiogenische Therapie im Vorfeld erhalten, haben aber möglicherweise keine Fortschritte gemacht

• Für platinsensitive Kohorte

  • Krebs, der innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie nicht fortgeschritten ist
  • Keine Begrenzung der Anzahl der platinbasierten Linien
  • Nicht mehr als eine vorherige nicht auf Platin basierende Therapielinie in der wiederkehrenden Umgebung

• Für platinresistente oder -refraktäre Kohorte

  • Krankheit, die innerhalb von 6 Monaten nach der letzten platinbasierten Chemotherapie fortgeschritten ist
  • Nicht mehr als 1 vorherige Therapielinie in der platinresistenten/-refraktären Umgebung
  • Keine Begrenzung der Anzahl vorheriger Linien, die in der platinempfindlichen Umgebung vor der Entwicklung einer Platinresistenz erhalten wurden (definiert als Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten nach platinbasierter Chemotherapie)
• Hormonelle Therapien, die als Monotherapeutika verwendet werden (d. h. Tamoxifen, Aromatasehemmer) zählen nicht zu den Linienbegrenzungsüberlegungen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Leukozyten >= 3.000/μl
• Absolute Neutrophilenzahl >= 1.500/μl
• Hämoglobin >= 10 g/dl
• Blutplättchen >= 100.000/μl
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• Kreatinin kleiner oder gleich der institutionellen Obergrenze des Normalwerts oder Kreatinin-Clearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert
• Proteinurie kleiner oder gleich 1+ Proteinurie bei zwei aufeinanderfolgenden Teststäbchen, die nicht weniger als eine Woche auseinander liegen, oder ein Protein:Kreatinin (UPC)-Verhältnis im Urin von =< 1
• Gerinnungsparameter (international normalisierte Ratio [INR], aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT]) = < 1,25 x ULN-Grenzwerte der Institution, außer wenn ein Lupus-Antikoagulans bestätigt wurde
• Vorhandensein einer biopsierbaren Erkrankung und Bereitschaft, sich einer Biopsie vor der Behandlung zu unterziehen
• Die Wirkungen von Olaparib und Cediranib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und bis zu 3 Monate nach Behandlungsende zustimmen ; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Angemessen kontrollierte Schilddrüsenfunktion ohne Symptome einer Schilddrüsenfunktionsstörung und Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) kleiner oder gleich der oberen Normgrenze
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu vertragen und dürfen keine Magen-Darm-Erkrankungen haben, die eine Resorption von Cediranib oder Olaparib ausschließen würden
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Bereitschaft zur Freigabe und bestätigte Verfügbarkeit von archivierten Gewebeproben zu Forschungszwecken
• Bereitschaft und Fähigkeit, die täglichen Blutdruckwerte zu überprüfen und aufzuzeichnen; Blutdruckmanschetten werden den Patienten zur Verfügung gestellt

Ausschlusskriterien:

• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 3 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie keine Chemotherapie oder Strahlentherapie (RT) erhalten haben und müssen sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 3 Wochen verabreichten Mitteln auf =< Grad 1 erholt haben ; Patientinnen sollten innerhalb von 2 Wochen nach Studieneintritt keine Hormontherapie zur Behandlung ihrer Krebserkrankung erhalten haben
• Die Teilnehmer sollten in den letzten 4 Wochen keine anderen Prüfsubstanzen erhalten oder an einer Untersuchungsstudie teilgenommen haben
• Die Teilnehmer hatten möglicherweise zuvor keine PARP-Hemmer verwendet; Patienten haben möglicherweise keine vorherige Behandlung erhalten, die den VEGF-Signalweg in der rezidivierenden Situation beeinflusst, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Thalidomid, Bevacizumab, Sunitinib oder Sorafenib
• Die Teilnehmer dürfen keine Anzeichen einer anhaltenden, unzureichend kontrollierten Hypertonie haben (definiert als ein systolischer Blutdruck [BD] von > 140 mmHg oder ein diastolischer BD von > 90 mmHg); Patienten mit Bluthochdruck dürfen nicht mehr als drei blutdrucksenkende Medikamente zur Kontrolle ihres Blutdrucks einnehmen (Medikamente, die zwei blutdrucksenkende Mittel zu einem kombinieren, gelten als zwei Medikamente); Es wird dringend empfohlen, dass Patienten, die drei blutdrucksenkende Medikamente für die Basisbehandlung einer vorbestehenden Hypertonie benötigen, während des Protokolls aktiv von einem Kardiologen oder Blutdruckspezialisten zur Behandlung des Blutdrucks überwacht werden
• Die Teilnehmer dürfen in der Vorgeschichte keine hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie gehabt haben
• Die Teilnehmer hatten möglicherweise keine Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation in der Vorgeschichte; Patienten mit Bauchfisteln in der Anamnese gelten als förderfähig, wenn die Fistel verheilt oder chirurgisch repariert wurde, seit mindestens 6 Monaten keine Anzeichen einer Fistel vorliegen und bei dem Patienten ein geringes Risiko für eine wiederkehrende Fistel besteht
• Die Teilnehmer hatten in den letzten 3 Monaten möglicherweise keinen intraabdominellen Abszess in der Vorgeschichte
• Die Teilnehmer haben möglicherweise keine aktuellen Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses oder Anzeichen und/oder Symptome eines Darmverschlusses innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienmedikation
• Die Teilnehmer sind möglicherweise nicht von intravenöser (IV) Flüssigkeitszufuhr oder vollständiger parenteraler Ernährung (TPN) abhängig.

• Teilnehmer mit gleichzeitigen oder früheren invasiven Malignomen sind mit den folgenden Ausnahmen nicht teilnahmeberechtigt:

  • Behandeltes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut im begrenzten Stadium
  • Carcinoma in situ der Brust oder des Gebärmutterhalses
  • Primärer Endometriumkrebs, der die folgenden Bedingungen erfüllt: Stadium nicht größer als IA, Grad 1 oder 2, nicht mehr als oberflächliche Myometriuminvasion, ohne vaskuläre oder lymphatische Invasion; keine schlecht differenzierten Subtypen, einschließlich papillärer seröser, klarzelliger oder anderer Grad-3-Läsionen der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO).
  • Früherer Krebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Erkrankung 3 Jahre nach der Diagnose und vom Prüfarzt als mit geringem Rezidivrisiko beurteilt

• Teilnehmer mit einem der folgenden:

  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von sechs Monaten
  • Instabile Angina pectoris
  • Klassifikation III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
• Wenn eine Beurteilung der Herzfunktion klinisch indiziert ist oder durchgeführt wird: Teilnehmer sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) gemäß den institutionellen Richtlinien geringer als normal ist oder < 55 %, wenn der Schwellenwert für normal nicht anderweitig durch die institutionellen Richtlinien festgelegt ist

• Bei Patienten mit einem der folgenden Risikofaktoren sollte eine Basisuntersuchung der Herzfunktion durchgeführt werden:

  • Vorbehandlung mit Anthrazyklinen
  • Vorbehandlung mit Trastuzumab
  • Vorherige zentrale thorakale Strahlentherapie (RT), einschließlich RT zum Herzen
  • Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 bis 12 Monaten (Patienten mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten sind von der Studie ausgeschlossen
  • Eine NYHA-Klassifikation von II, die durch die Behandlung kontrolliert wird
  • Vorgeschichte von eingeschränkter Herzfunktion
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von sechs Monaten keinen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke in der Vorgeschichte gehabt haben
• Die Teilnehmer sollten keine klinisch signifikante periphere Gefäßerkrankung oder Gefäßerkrankung haben (einschließlich Aortenaneurysma oder Aortendissektion).
• Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Cediranib keinen größeren chirurgischen Eingriff, keine offene Biopsie oder keine signifikante traumatische Verletzung erleiden
• Die Teilnehmer sollten keine unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, Rückenmarkskompression oder Anzeichen von symptomatischen Hirnmetastasen oder leptomeningealer Erkrankung, wie auf Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans festgestellt, sind nicht förderfähig; Screening-Bildgebung zum Ausschluss von Hirnmetastasen ist für das Screening nicht erforderlich, sollte aber vor der Aufnahme in die Studie durchgeführt werden, wenn dies klinisch indiziert ist; Patienten mit behandelten Hirnmetastasen müssen eine stabile posttherapeutische Bildgebung und Auflösung aller damit verbundenen Symptome zeigen und müssen mindestens 6 Monate nach der Therapie vor Beginn der Studienmedikation stabil ohne Steroide ohne Symptome sein
• Die Teilnehmer haben möglicherweise keine allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cediranib oder Olaparib zurückzuführen sind
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von Cytochrom P450, Familie 3, Unterfamilie A, Polypeptid 4 (CYP3A4) oder mäßige Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt; das Studienteam sollte eine häufig aktualisierte medizinische Referenz auf eine Liste von Arzneimitteln prüfen, deren Verwendung vermieden oder minimiert werden sollte; Im Rahmen des Verfahrens zur Einschreibung/Einwilligung nach Aufklärung wird der Patient über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Patient ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Betracht zieht pflanzliches Produkt; Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker sind zur Behandlung von Bluthochdruck zugelassen
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Olaparib und Cediranib möglicherweise teratogene oder abortive Wirkungen haben; da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit Olaparib und Cediranib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Cediranib und Olaparib behandelt wird; diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV) unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind wegen möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Cediranib oder Olaparib nicht geeignet; außerdem besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden; geeignete Studien werden bei Patienten durchgeführt, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, wenn dies angezeigt ist
• Die Teilnehmer sollten keine Anzeichen einer Koagulopathie oder Blutungsdiathese haben; Eine therapeutische Antikoagulation bei vorangegangenen thromboembolischen Ereignissen ist zulässig

• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments; Die folgenden Medikamente oder nicht-medikamentösen Therapien sind verboten:

  • Andere Krebstherapie während der Studienbehandlung
  • Prophylaktische Anwendung von Bisphosphonaten bei Patienten ohne Knochenerkrankung, außer zur Behandlung von Osteoporose
  • Da die Zusammensetzung, PK und der Metabolismus vieler pflanzlicher Präparate unbekannt sind, ist die gleichzeitige Verwendung aller pflanzlichen Präparate während der Studie verboten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Cannabis, Johanniskraut, Kava, Ephedra [ma huang], Ginkgo Biloba, Dehydroepiandrosteron [DHEA], Yohimbe, Sägepalme oder Ginseng)
  • Raloxifen ist für Patienten erlaubt, die es für die Knochengesundheit einnehmen
• Die Teilnehmer weisen möglicherweise keine Merkmale auf, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder eine akute myeloische Leukämie (AML) im peripheren Blutausstrich oder einer Knochenmarkbiopsie hindeuten, sofern dies klinisch angezeigt ist