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Un estudio de SGT-53 en niños con tumores sólidos refractarios o recurrentes

7 de febrero de 2022 actualizado por: SynerGene Therapeutics, Inc.

Un estudio de fase I de SGT-53, un complejo TfRscFv-liposoma-p53, en niños con tumores sólidos refractarios o recurrentes

El propósito de este estudio es determinar las toxicidades limitantes de la dosis y la dosis de fase 2 recomendada de SGT-53 solo y en combinación con topotecan y ciclofosfamida en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios.

Descripción general del estudio

Estado

Suspendido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El p53 es un gen supresor de tumores humano vital. La pérdida de la función supresora de p53 está presente en la mayoría de los cánceres humanos. La proteína p53 tiene una amplia gama de funciones que incluyen la regulación de los puntos de control del ciclo celular, la muerte celular (apoptosis), la senescencia, la reparación del ADN, el mantenimiento de la integridad genómica y el control de la angiogénesis. Las anomalías del gen p53 pueden afectar la eficacia de los tratamientos estándar contra el cáncer, como la radiación y la quimioterapia. La mutación de P53 y la disfunción de la vía se asocian con malos resultados clínicos y la presencia de la mutación de p53 se correlaciona con la resistencia a la quimioterapia y la radiación. El desarrollo de la terapia génica somática ha creado el potencial para restaurar la función de tipo salvaje de p53. SGT-53 es un complejo de liposomas catiónicos que encapsula una secuencia de ADN de p53 de tipo natural humano normal en un esqueleto de plásmido. Se ha demostrado que este complejo administra de forma eficaz y específica el ADNc de p53 a las células tumorales. Se espera que la introducción de la secuencia de ADNc de p53 restaure la función de wtp53 en la vía apoptótica. Se ha demostrado que la restauración de P53 es más eficaz para mejorar la citotoxicidad en combinación con un agente que produce daño en el ADN o inicia la apoptosis. Aunque p53 mutado es poco común en el cáncer infantil, se ha encontrado que los niños con tumor adrenocortical y rabdomiosarcoma tienen mutaciones de p53. Además, la p53 de tipo salvaje puede suprimirse en los tumores a través de la diafonía de la vía. Por ejemplo, en los sarcomas, un tumor sólido común en la infancia, la activación de MDM2 inactiva de forma eficaz a p53. Por lo tanto, el tratamiento propuesto en este ensayo para reintroducir p53 puede ofrecer beneficios incluso en pacientes con tumores de tipo salvaje de p53. Además, el tratamiento con SGT-53 puede sensibilizar significativamente las líneas celulares de cáncer pediátrico al efecto letal de los agentes quimioterapéuticos estándar, topotecan y ciclofosfamida. Por lo tanto, proponemos evaluar la eficacia de esta terapia combinada en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios o recurrentes. Este ensayo clínico de fase I es para determinar las toxicidades limitantes de la dosis (DLT), la dosis de fase 2 recomendada y la dosis máxima tolerada (MTD) de SGT-53 (si se alcanza) solo y en combinación con quimioterapia convencional en pacientes pediátricos con cáncer recurrente o refractario. tumores sólidos. Además, se estudia la farmacocinética de dosis crecientes de SGT-53.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

18

Fase

  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Estados Unidos
    • Texas
      • Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
        • Texas Children's Hospital

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

1 año a 21 años (ADULTO, NIÑO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito.
  • Los pacientes deben tener > de 12 meses y ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.
  • Área de superficie corporal (para el nivel de dosis -1): los pacientes deben medir ≥ 0,38 m² en el momento de la inscripción en el estudio.
  • Los pacientes con tumores sólidos en recaída o refractarios (excluyendo los tumores primarios del sistema nervioso central) son elegibles. Los pacientes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída.
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
  • El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no existe una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
  • Karnofsky ≥ 50% para pacientes > 16 años y Lansky ≥ 50 para pacientes ≤ 16 años.

  • Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena previa:

    • Al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si es nitrosourea previa).
    • Al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. Neulasta) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta.
    • Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico.
    • Al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, p. vacunas contra tumores
    • Al menos 3 semividas del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
    • Al menos 14 días después de la XRT paliativa local (puerto pequeño); Deben haber transcurrido al menos 150 días si TCE previo, XRT craneoespinal o si ≥ 50% de radiación de pelvis; Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea.
    • No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante o la infusión de células madre.
    • El paciente no debe haber tenido una exposición previa a los productos de administración de vectores genéticos dentro de los 3 meses.
    • Es posible que los pacientes no hayan tenido SGT-53 anteriormente. Son elegibles los pacientes que hayan recibido topotecán, ciclofosfamida o ambos antes.

  • Función adecuada de la médula ósea:

    • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/mm³.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³.

  • Función renal adecuada:

    • Aclaramiento de creatinina o radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m² O creatinina sérica apropiada para la edad/sexo.

  • Función hepática adecuada:

    • Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad.
    • SGPT (ALT) ≤ 110 U/L.
    • Albúmina sérica ≥ 2 g/dL.

Criterio de exclusión:

  • Son mujeres embarazadas o en período de lactancia.

  • Medicaciones concomitantes:

    • Los pacientes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles.
    • Los pacientes que actualmente reciben otro fármaco en investigación no son elegibles.
    • Los pacientes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
    • Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
  • Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
  • Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido no son elegibles.
  • Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
EXPERIMENTAL: SGT-53 con topotecán/ciclofosfamida
Habrá de 4 a 6 ciclos (21 días/ciclo) de terapia en este ensayo. En el ciclo 1, SGT-53 se administrará como agente único dos veces por semana a partir de 1,4 mg/m² de ADN por infusión para evaluar la toxicidad del agente único. Se realizarán estudios farmacocinéticos. En ausencia de toxicidad limitante de la dosis, los pacientes continuarán con el ciclo 2 incluso si tienen una enfermedad progresiva. A partir del ciclo 2, se administrará SGT-53 dos veces por semana en combinación con topotecán y ciclofosfamida administrados diariamente durante 5 días, los días 1 a 5 de cada ciclo. El día 1 de cada ciclo de combinación es el primer día en que se administran topotecán y ciclofosfamida con SGT-53. Si un sujeto tiene al menos una enfermedad estable después de cuatro ciclos de terapia y tolera la terapia del protocolo, se pueden considerar dos ciclos adicionales.
Genético: SGT-53
La dosis inicial de SGT-53 será de 1,4 mg de ADN/m² (nivel de dosis 1). Si se alcanza la MTD en el nivel de dosis 1, la siguiente cohorte se tratará con 0,7 mg de ADN/m² (nivel de dosis -1). Si no se alcanza la MTD a 2,1 mg de ADN/m² (nivel de dosis 2), se pueden agregar niveles de dosis adicionales. No se permite la escalada intra-paciente. No se administrará topotecán/ciclofosfamida en el ciclo 1. En el ciclo 2, SGT-53 se administrará en combinación con 0,6 mg/m² de topotecán y 200 mg/m² de ciclofosfamida IV diariamente durante 5 días. A partir del ciclo 3, si no hay DLT en el ciclo 2, topotecán y ciclofosfamida aumentarán a 0,75 mg/m² y 250 mg/m², respectivamente. No se permiten más aumentos de dosis. Si se desarrolla DLT en las dosis más altas, las dosis deben reducirse a las del ciclo 2.
Droga: Topotecán
No se administrará topotecán/ciclofosfamida en el ciclo 1. En el ciclo 2 se administrarán 0,6 mg/m² de topotecán en combinación con SGT-53 y ciclofosfamida IV diariamente durante 5 días. A partir del ciclo 3, si no hay DLT en el ciclo 2, el topotecán aumentará a 0,75 mg/m². No se permiten más aumentos de dosis. Si se desarrolla DLT en las dosis más altas, la dosis debe reducirse a las del ciclo 2.
Otros nombres:
  • Hycamtin
Droga: Ciclofosfamida
No se administrará topotecán/ciclofosfamida en el ciclo 1. En el ciclo 2 se administrarán 200 mg/m² de ciclofosfamida en combinación con topotecán y SGT-53 IV diariamente durante 5 días. A partir del ciclo 3, si no hay DLT en el ciclo 2, la ciclofosfamida aumentará a 250 mg/m². No se permiten más aumentos de dosis. Si se desarrolla DLT en las dosis más altas, la dosis debe reducirse a las del ciclo 2.
Otros nombres:
  • Cytoxan®
  • Neosar®

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Toxicidades limitantes de dosis (DLT)
Periodo de tiempo: 3-18 semanas
Las toxicidades limitantes de la dosis de SGT-53 solo y en combinación con topotecan y ciclofosfamida en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios se evaluarán mediante cualquier evento adverso que sea posible, probable o definitivamente atribuible a los fármacos del estudio.
3-18 semanas
Dosis recomendada de fase 2 (RP2D)
Periodo de tiempo: 3-18 semanas
Se evaluará la dosis de fase 2 recomendada de SGT-53 solo y en combinación con topotecan y ciclofosfamida en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios.
3-18 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tolerabilidad de la infusión intravenosa sistémica (evaluada por cualquier evento adverso relacionado con la infusión de los fármacos del estudio de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0).
Periodo de tiempo: 3-18 semanas
La tolerabilidad de la infusión intravenosa sistémica de SGT-53 solo y en combinación con topotecán y ciclofosfamida se evaluará mediante cualquier evento adverso relacionado con la infusión de los fármacos del estudio de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0.
3-18 semanas
Actividad antitumoral (evaluada por los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.)
Periodo de tiempo: 3-18 semanas
La actividad antitumoral de SGT-53 solo y en combinación con topotecan y ciclofosfamida se evaluará mediante los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.
3-18 semanas
La concentración de SGT-53 a lo largo del tiempo se caracterizará por la Cmax y el aclaramiento (se realizará una farmacocinética para evaluar la concentración de SGT-53 en la sangre del paciente a lo largo del tiempo)
Periodo de tiempo: 3-18 semanas
Se realizará farmacocinética para evaluar la concentración de SGT-53 en la sangre del paciente a lo largo del tiempo.
3-18 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

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SynerGene Therapeutics, Inc.

Investigadores

  • Investigador principal: Jodi Muscal, MD, Baylor College of Medicine

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de diciembre de 2014

Finalización primaria (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2022

Finalización del estudio (ANTICIPADO)

1 de diciembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

18 de diciembre de 2014

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

29 de enero de 2015

Publicado por primera vez (ESTIMAR)

3 de febrero de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (ACTUAL)

8 de febrero de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

7 de febrero de 2022

Última verificación

1 de febrero de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • SGT53-01-2

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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