Estudio de olaparib y temozolomida en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente después del fracaso de la quimioterapia previa

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio. Los criterios de elegibilidad se aplican a las porciones de la fase I y la fase II del estudio.
• El participante debe tener cáncer de pulmón de células pequeñas confirmado histológica o citológicamente y puede no ser candidato para una terapia potencialmente curativa.
• Presencia de enfermedad medible (RECIST 1.1): Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
• El cáncer de pulmón de células pequeñas debe haber progresado radiográficamente después de un régimen de quimioterapia previo estándar basado en platino (cisplatino y/o carboplatino). Se permite cualquier número de líneas previas de intervalo de terapia. Los pacientes que hayan recibido quimioterapia y radiación previas con platino para SCLC en etapa limitada y que posteriormente hayan desarrollado una enfermedad recidivante son elegibles, siempre que la terapia basada en platino se haya administrado dentro de los 12 meses anteriores al momento de la recaída.
• El participante (hombre/mujer) debe tener ≥18 años de edad.

• El participante debe tener una función normal de los órganos y la médula ósea medida dentro de los 28 días anteriores a la administración del tratamiento del estudio, como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
  • Recuento de plaquetas ≥100 x 10^9/L
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal institucional (a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN)
  • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal institucional (LSN)
• Estado funcional ECOG 0-1
• El participante debe tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días posteriores a la dosis inicial de olaparib y temozolomida Y deben aceptar el uso de dos formas anticonceptivas altamente efectivas (ver Sección 5.5) durante su participación en el estudio y por al menos al menos 3 meses después de la última dosis de olaparib y temozolomida, O BIEN confirmado antes del tratamiento en el día 1 como posmenopáusica o estéril quirúrgicamente. La posmenopausia se define como:

  • Amenorreica durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos,
  • Niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años,
  • ooforectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año,
  • menopausia inducida por quimioterapia con >1 año de intervalo desde la última menstruación, o esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
• El participante está dispuesto a cumplir con el protocolo durante la duración del estudio y someterse a tratamiento y visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento. El participante debe obtener la aprobación previa del seguro para reembolsar la temozolomida oral durante la duración del estudio o aceptar pagar por cuenta propia la temozolomida oral.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio. Los criterios de exclusión se aplican a las porciones de la fase I y la fase II del estudio.
• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio).
• Inscripción previa en el presente estudio.
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los 21 días previos a la primera dosis de olaparib y temozolomida.
• Participantes que reciben cualquier quimioterapia sistémica, radioterapia (excepto por razones paliativas), dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis antes del tratamiento del estudio (o un período más prolongado según las características definidas de los agentes utilizados). El paciente puede recibir una dosis estable de bisfosfonatos para las metástasis óseas, antes y durante el estudio, siempre que se hayan iniciado al menos 4 semanas antes del tratamiento con olaparib y temozolomida.

• Los participantes deben suspender el uso de las siguientes clases de inhibidores de CYP3A4. Los pacientes que toman estos medicamentos son elegibles si ocurre un período de lavado de un mínimo de 7 días antes de comenzar con olaparib y temozolomida.

  • Antifúngicos azólicos
  • antibióticos macrólidos
  • Inhibidores de la proteasa
• Toxicidades clínicamente significativas persistentes (>=CTCAE v. 4.0 grado 2) causadas por una terapia previa contra el cáncer, con la excepción de la alopecia.
• Participantes con un diagnóstico previamente documentado de síndrome mielodisplásico (SMD) (o cualquier morfología de leucocitos displásicos que sugiera SMD) o leucemia mieloide aguda.
• Participantes con metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. Se requieren imágenes basales del cerebro por CT o MRI para todos los pacientes. Se permiten participantes con metástasis cerebrales que hayan sido tratadas con radioterapia previa y estén estables en una exploración posterior. Se permiten participantes con posibles metástasis cerebrales no tratadas que son nuevas en el momento de la selección y miden < 1 cm y son asintomáticas. El participante puede recibir corticosteroides siempre que se hayan iniciado y en una dosis estable al menos 28 días antes del tratamiento.
• Cirugía mayor dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Los participantes consideraron un riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, prolongación del intervalo QTc > 470 mseg, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses), compresión inestable de la médula espinal (sin tratamiento e inestable durante al menos 28 días antes del ingreso al estudio), enfermedad pulmonar bilateral extensa enfermedad con menos del 20% de la función pulmonar predicha por DLCO (Prueba de capacidad de difusión pulmonar), o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Participantes incapaces de tragar la medicación administrada por vía oral y pacientes con trastornos gastrointestinales que probablemente interfieran con la absorción de la medicación del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Todos los pacientes (hombres y mujeres) deben estar de acuerdo en practicar un método anticonceptivo médicamente aceptable como se define en la sección 5.5. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Pacientes que tienen antecedentes y se sabe que son serológicamente positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y están recibiendo terapia antiviral. No se requieren pruebas de referencia.
• Pacientes con hepatitis B o C activa conocida. No se requieren pruebas de referencia.
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a olaparib o a alguno de los excipientes del producto.
• Pacientes con convulsiones no controladas.
• Pacientes con un segundo cáncer primario, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente u otros tumores sólidos tratados curativamente sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años.
• Pacientes con neumonitis actual y sintomática, o enfermedad pulmonar bilateral extensa en una tomografía computarizada de alta resolución.
• Pacientes con transfusión de sangre completa en los últimos 120 días antes del ingreso al estudio.
• Pacientes con trasplante alogénico previo de médula ósea.
• Pacientes con infección activa no controlada.
• Pacientes que necesitan continuar el tratamiento con cualquiera de los medicamentos prohibidos enumerados en la Sección 5.6
• Pacientes que no hayan completado el período de lavado adecuado para los medicamentos prohibidos en la Sección 5.6