MPDL3280A-tratamiento-IST-UMCG

Criterios de inclusión:

1. Tumor sólido localmente avanzado o metastásico documentado histológica o citológicamente, que a juicio del investigador, en base a los datos clínicos disponibles, pueda beneficiarse del tratamiento con inmunoterapia anti PD-L1.
2. Participación en el ensayo de imágenes 18F-IL2 (IL2-img-UMCG-2015) o ensayo de imágenes de anticuerpos 89Zr-MPDL3280A (MPDL3280A-img-042015) o ensayo de imágenes CD8 (ZED88082-img-UMCG-2018) antes de participar en el tratamiento MPDL3280A prueba.
3. El sujeto debe haberse sometido a una biopsia de tumor fresco para la evaluación de PD-L1 realizada como parte de uno de los ensayos de imágenes de investigación.

4. Los sujetos son elegibles si la enfermedad progresa durante o después de la quimioterapia de primera línea o cualquier línea de tratamiento posterior para un tumor sólido metastásico o localmente avanzado que, en opinión del investigador, según los datos clínicos disponibles, puede beneficiarse del tratamiento con inmunoterapia anti PD-L1. .

   ● Criterios adicionales para el cáncer de las vías urinarias:

   • Los sujetos con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante basada en platino son elegibles si han transcurrido ≤ 12 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de recurrencia.

     ● Criterios adicionales para NSCLC:

   • Los sujetos con progresión de la enfermedad durante o después de la quimioterapia adyuvante/neoadyuvante basada en platino o la quimiorradiación concurrente para NSCLC son elegibles si han transcurrido ≤ 6 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de recurrencia.
   • Los sujetos con una mutación sensibilizante conocida en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) también deben haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con erlotinib, gefitinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR.
   • Los sujetos con un oncogén de fusión conocido de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) también deben haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con crizotinib u otro inhibidor de ALK.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
6. Esperanza de vida ≥12 semanas.
7. Formulario de consentimiento informado firmado.
8. Capacidad para cumplir con el protocolo.
9. Edad ≥18 años.
10. Enfermedad medible, tal y como se define en el estándar RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas no deben contarse como lesiones diana.

11. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de ≤28 días antes de la primera dosis completa de MPDL3280A:

    • ANC ≥1500 células/μL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1).
    • Recuentos de glóbulos blancos >2500/μL.
    • Recuento de linfocitos ≥500/μL.
    • Recuento de plaquetas ≥100,000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1).
    • Hemoglobina ≥9,0 g/dL. Los sujetos pueden recibir transfusiones o recibir tratamiento eritropoyético para cumplir con este criterio.

    • AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones:

      • Sujetos con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 × LSN.
      • Sujetos con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 × LSN.
    • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN. Se pueden inscribir sujetos con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 × LSN.
    • INR y aPTT ≤ 1,5 × LSN. Esto se aplica solo a sujetos que no reciben anticoagulación terapéutica; los sujetos que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.
    • Depuración de creatinina ≥ 30 ml/min
12. Para sujetos femeninos en edad fértil y sujetos masculinos con parejas en edad fértil, acuerdo (por parte del sujeto y/o pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) (es decir, una que resulte en una baja tasa de fracaso [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta) y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de MPDL3280A.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal dentro de ≤21 días antes de la primera dosis completa de MPDL3280A; se permiten las siguientes excepciones:

   • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales.
   • Los TKI aprobados para el tratamiento del NSCLC se interrumpieron >7 días antes de la primera dosis completa de MPDL3280A. La exploración de referencia debe obtenerse después de la interrupción de los TKI anteriores.
2. Tratamiento con cualquier otro agente en investigación, que no sea el trazador en investigación 89Zr-MPDL3280A, 18F-FB-IL2 o 89Zr-CD8-imágenes, o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis completa de MPDL3280A.
3. Metástasis cerebrales inestables.
4. Enfermedad leptomeníngea inestable.

5. Dolor relacionado con el tumor no controlado.

   • Los sujetos que requieran medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
   • Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la inscripción. Los sujetos deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.
   • Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con la compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional si corresponde antes de la inscripción.
6. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia). Se permiten sujetos con catéteres permanentes (p. ej., PleurX).
7. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/l de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido > ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab.
8. Los sujetos que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos óseos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles. de metástasis o muerte tratada con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
9. Mujeres embarazadas y lactantes.
10. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
11. Hipersensibilidad conocida o alergia a biofarmacéuticos producidos en productos de células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación MPDL3280A.

12. Antecedentes de enfermedades autoinmunes, que incluyen, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

    • Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.
    • Los sujetos con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio.

    • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica estarían excluidos) están permitidos siempre que cumplan las siguientes condiciones:

      • La erupción debe cubrir menos del 10% del área de superficie corporal (BSA).
      • La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia.
      • Sin exacerbación aguda de la afección subyacente en los 12 meses anteriores (que no requiera PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia).

13. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada de tórax de detección.

    • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
14. Albúmina sérica < 2,5 g/dL.
15. Prueba positiva para el VIH.

16. Sujetos con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en el cribado) o hepatitis C.

    • Los sujetos con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBcAb] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos sujetos antes del ciclo 1, día 1.
    • Los sujetos positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
17. Tuberculosis activa.
18. Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis completa de MPDL3280A, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
19. Signos o síntomas de infección dentro de las 2 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1.

20. Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1.

    ● Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

21. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmias inestables o angina inestable.

    ● Los sujetos con arteriopatía coronaria conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50 % deben estar bajo un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde. .

22. Procedimiento de cirugía mayor que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el transcurso del estudio.
23. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido.

24. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.

    ● La vacunación contra la influenza debe administrarse únicamente durante la temporada de influenza (ejemplo: aproximadamente de octubre a marzo en el hemisferio norte). Los sujetos no deben recibir vacunas vivas atenuadas contra la influenza (p. FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al Ciclo 1, Día 1 o en cualquier momento durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la última dosis de MPDL3280A.

25. Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el sujeto corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento. .

26. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 y anti-PD-L1.

    ● Se pueden inscribir sujetos que hayan recibido tratamiento anti-CTLA-4 previo, siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

    • Mínimo de 6 semanas desde la última dosis de anti-CTLA-4
    • Sin antecedentes de efectos adversos graves relacionados con el sistema inmunitario por anti-CTLA-4 (grados 3 y 4 de CTCAE)
27. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN, IL-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de la primera dosis completa de MPDL3280A.

28. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al Ciclo 1, Día 1.

    • Los sujetos que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio después de discutirlo con el patrocinador y aprobarlo.
    • El uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (p. fludrocortisona) para sujetos con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios en dosis bajas para insuficiencia adrenocortical están permitidos.