Un estudio de escalada de dosis de ARX788, IV administrado en sujetos con cánceres avanzados con expresión de HER2

Criterios de inclusión:

1. Esperanza de vida > 12 semanas.
2. El IMC está entre 18 y 32 kg/m2
3. Sujetos cuyo cáncer avanzado haya fallado en el tratamiento o cuyo cáncer haya progresado después de la terapia estándar disponible o para quienes dicha terapia no sea aceptable para el sujeto. Los sujetos cuyos resultados de laboratorio local del tejido tumoral son HER2 ISH positivos o IHC3+ deben haber sido tratados previamente con una terapia dirigida a HER2 (p. trastuzumab, en el país o región donde dichas terapias están disponibles y forman parte de la atención estándar), o han fallado en la terapia SOC. Los sujetos que hayan sido tratados previamente con una terapia dirigida a HER2 como trastuzumab o ado-trastuzumab emtansina son elegibles.
4. Mensurabilidad de la enfermedad: Fase 1a: enfermedad medible o no medible; Fase 1b: la enfermedad debe ser medible (según RECIST v1.1) (los sujetos con enfermedad no medible no son elegibles para la Fase 1b).
5. Evidencia histopatológica de cáncer de mama basada en el informe del patólogo.
6. Resultados de las pruebas de HER2 en el laboratorio local de tejido tumoral (informe de patología clínica) basados ​​en el ensayo de HER2 IHC o ISH aprobado, validado o comercialmente disponible por la FDA u otra agencia reguladora. La preselección de HER2 solo está permitida para sujetos con cáncer de mama y gástrico, cuando corresponda. Los sujetos con otros tipos de cáncer deben haber probado previamente el estado de HER2 mediante el ensayo HER2 IHC o ISH. 1) Fase 1a: ISH positivo o IHC 2+ o 3+. 2) Fase 1b: Cohorte 1: cáncer de mama avanzado, ISH positivo o IHC 3+; Cohorte 2: cáncer de mama avanzado, ISH negativo con IHC 2+; y Cohorte 3: cáncer gástrico avanzado, ISH positivo o IHC 3+.
7. Se aceptará la determinación del laboratorio de patología local del estado de HER2, siempre que el laboratorio local sea un sitio acreditado para la prueba de HER2. En la Fase 1b, si el laboratorio local no estaba acreditado en el momento de la prueba, se requiere una muestra de tejido tumoral adecuada para la prueba de HER2 en el laboratorio central de patología. La muestra de tejido se puede proporcionar como 10 portaobjetos precortados sin teñir o como un bloque tumoral.
8. Estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0 a 1.
9. Las toxicidades agudas de cualquier terapia, cirugía o radioterapia previa deben haberse resuelto a Grado 0 o 1 según NCI-CTCAE v 4.03.
10. La última dosis de la terapia anticancerígena previa debe haber sido administrada al menos 28 días antes de la primera dosis del IMP.
11. Función adecuada de la médula ósea definida por un recuento absoluto de neutrófilos de ≥1,5 × 109/l, un recuento de plaquetas de ≥100,0 × 109/l y una hemoglobina de ≥9,0 g/dl.
12. Función hepática adecuada definida por bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN), aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa ≤2,5 × LSN (o ≤5 × LSN en sujetos con metástasis hepática).
13. Función renal adecuada evaluada por creatinina sérica dentro de los límites normales del laboratorio de referencia y aclaramiento de creatinina (mediante la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de Enfermedades Renales Crónicas [CKD-EPI]) ≥60 ml/min.
14. Función cardíaca adecuada evaluada por troponina cardíaca I dentro del rango normal; fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% o límite inferior normal institucional; dosis acumulada de antraciclina <360 mg/m2 de doxorrubicina o equivalente.
15. Dispuesto y capaz de comprender y firmar un informe de consentimiento informado y cumplir con todos los aspectos del protocolo.
16. Las mujeres deben ser estériles quirúrgicamente, o tener una pareja monógama que sea estéril quirúrgicamente, o al menos 2 años después de la menopausia, o que se comprometa a usar una forma aceptable de control de la natalidad (definida como el uso de un dispositivo intrauterino, un método de barrera con espermicida , condones, cualquier forma de anticonceptivo hormonal o abstinencia) durante la duración del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
17. Los sujetos masculinos deben ser estériles (biológicamente o quirúrgicamente) o comprometerse a usar un método confiable de control de la natalidad (preservativos con espermicida) durante la duración del estudio.

Criterios de exclusión: Cualquier sujeto que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios debe ser excluido del estudio:

1. Historial de reacciones alérgicas a cualquier componente del ARX788.
2. 2. Antecedentes de trastorno convulsivo.
3. Antecedentes de metástasis inestables en el sistema nervioso central (SNC) o trastorno convulsivo relacionado con la neoplasia maligna; sin embargo, aquellos sujetos que fueron tratados por metástasis previas del SNC y que están asintomáticos pueden participar en el estudio siempre que no estén recibiendo tratamiento con esteroides.
4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable, fibrilación auricular inestable o arritmia cardíaca.
5. Neuropatía periférica de grado 2 a 4 (NCI CTCAE v 4.03).
6. Desequilibrios de electrolitos no manejables que incluyen hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia (Grado 2 o mayor según NCI CTCAE v 4.03).
7. Cualquier enfermedad, infección u otras condiciones intercurrentes incontrolables que puedan limitar el cumplimiento del estudio o interferir con las evaluaciones.
8. Exposición a cualquier otro agente o terapia contra el cáncer en investigación o comercial administrado con la intención de tratar la malignidad dentro de los 28 días antes de la primera dosis de IMP.
9. Intervención quirúrgica significativa dentro de los 21 días posteriores a la primera dosis de IMP o con complicaciones postoperatorias en curso si son más de 21 días.
10. Radioterapia administrada menos de 21 días antes de la primera dosis de IMP, o radioterapia paliativa localizada administrada menos de 7 días antes de la primera dosis de IMP, o toxicidad inducida por radioterapia de Grado 2 o mayor según NCI CTCAE v 4.03.
11. Embarazo o lactancia.
12. Negativa a utilizar métodos anticonceptivos eficaces (véanse los criterios de inclusión para obtener más detalles).
13. Incapacidad legal/capacidad legal limitada para dar consentimiento informado.