Studie s eskalací dávky ARX788, IV podávaného subjektům s pokročilými rakovinami s expresí HER2

Kritéria pro zařazení:

1. Předpokládaná délka života > 12 týdnů.
2. BMI se pohybuje mezi 18 až 32 kg/m2
3. Subjekty, jejichž pokročilá rakovina selhala v léčbě nebo jejichž rakovina postoupila po dostupné standardní terapii nebo pro které není taková terapie pro subjekt přijatelná. Subjekty, jejichž lokální laboratorní výsledky v nádorové tkáni jsou HER2 ISH pozitivní nebo IHC3+, musely být dříve léčeny terapií cílenou na HER2 (např. trastuzumab v zemi nebo regionu, kde jsou takové terapie dostupné a jsou součástí standardní péče), nebo u kterých selhala terapie SOC. Subjekty, které byly dříve léčeny terapií cílenou na HER2, jako je trastuzumab nebo ado-trastuzumab emtansin, jsou způsobilé.
4. Měřitelnost onemocnění: Fáze 1a: měřitelné nebo neměřitelné onemocnění; Fáze 1b: onemocnění musí být měřitelné (podle RECIST v1.1) (subjekty s neměřitelným onemocněním nejsou způsobilé pro fázi 1b).
5. Histopatologický důkaz rakoviny prsu na základě zprávy patologa.
6. Výsledky testování HER2 místní laboratoře nádorové tkáně (zpráva o klinické patologii) na základě FDA nebo jiného regulačního úřadu schváleného, ​​validovaného nebo komerčně dostupného testu IHC nebo ISH HER2. Předběžný screening na HER2 je povolen pouze u subjektů s rakovinou prsu a žaludku, kde je to vhodné. Subjekty s jinými typy rakoviny musí být dříve testovány na stav HER2 pomocí testu HER2 IHC nebo ISH. 1) Fáze 1a: ISH pozitivní nebo IHC 2+ nebo 3+. 2) Fáze 1b: Skupina 1: pokročilý karcinom prsu, ISH pozitivní nebo IHC 3+; kohorta 2: pokročilý karcinom prsu, ISH negativní s IHC 2+; a kohorta 3: pokročilá rakovina žaludku, ISH pozitivní nebo IHC 3+.
7. Stanovení stavu HER2 v místní patologické laboratoři bude akceptováno za předpokladu, že místní laboratoř je akreditovaným místem pro testování HER2. Ve fázi 1b, pokud místní laboratoř nebyla v době testování akreditována, je pro testování HER2 centrální patologické laboratoře vyžadován adekvátní vzorek nádorové tkáně. Vzorek tkáně může být poskytnut jako 10 předem nařezaných nebarvených sklíček nebo nádorového bloku.
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group od 0 do 1.
9. Akutní toxicita z jakékoli předchozí terapie, chirurgického zákroku nebo radioterapie se musí upravit na stupeň 0 nebo 1 podle NCI-CTCAE v 4.03.
10. Poslední dávka předchozí protinádorové terapie musí být podána alespoň 28 dní před první dávkou IMP.
11. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná absolutním počtem neutrofilů ≥1,5×109/l, počtem krevních destiček ≥100,0×109/l a hemoglobinem ≥9,0 g/dl.
12. Adekvátní jaterní funkce definovaná celkovým bilirubinem v séru ≤1,5 ​​× horní hranice normy (ULN), aspartátaminotransferáza/alaninaminotransferáza ≤2,5 × ULN (nebo ≤5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami).
13. Adekvátní renální funkce hodnocená pomocí sérového kreatininu v rámci normálních limitů referenční laboratoře a clearance kreatininu (podle rovnice pro spolupráci při chronické ledvinové epidemiologii [CKD-EPI]) ≥60 ml/min.
14. Adekvátní srdeční funkce hodnocená srdečním troponinem I v normálním rozmezí; ejekční frakce levé komory ≥ 50 % nebo ústavní dolní hranice normálu; kumulativní dávka antracyklinu <360 mg/m2 doxorubicinu nebo ekvivalentu.
15. Ochota a schopnost porozumět a podepsat informovaný souhlas informovat a dodržovat všechny aspekty protokolu.
16. Ženy musí být chirurgicky sterilní nebo mít monogamního partnera, který je chirurgicky sterilní, nebo alespoň 2 roky po menopauze, nebo který se zaváže používat přijatelnou formu antikoncepce (definovanou jako použití nitroděložního tělíska, bariérová metoda se spermicidem , kondomy, jakákoli forma hormonální antikoncepce nebo abstinence) po dobu trvání studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby.
17. Muži musí být sterilní (biologicky nebo chirurgicky) nebo se zavázat k používání spolehlivé metody antikoncepce (kondomy se spermicidem) po dobu trvání studie.

Kritéria vyloučení: Ze studie by měl být vyloučen každý subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií:

1. Historie alergických reakcí na jakoukoli složku ARX788.
2. 2. Záchvatová porucha v anamnéze.
3. Anamnéza nestabilních metastáz centrálního nervového systému (CNS) nebo záchvatové poruchy související s maligním onemocněním; nicméně ti jedinci, kteří byli léčeni pro předchozí metastázy do CNS a kteří jsou asymptomatičtí, se mohou studie zúčastnit, pokud nedostávají léčbu steroidy.
4. Městnavé srdeční selhání v anamnéze, nestabilní angina pectoris, nestabilní fibrilace síní nebo srdeční arytmie.
5. Periferní neuropatie 2. až 4. stupně (NCI CTCAE v 4.03).
6. Nezvladatelné nerovnováhy elektrolytů včetně hypokalémie, hypokalcémie nebo hypomagnezémie (2. stupeň nebo vyšší na základě NCI CTCAE v 4.03).
7. Jakékoli nekontrolovatelné interkurentní onemocnění, infekce nebo jiné stavy, které by mohly omezit dodržování studie nebo narušit hodnocení.
8. Expozice jakémukoli jinému výzkumnému nebo komerčnímu protirakovinnému prostředku nebo terapiím podávaným se záměrem léčit malignitu během 28 dnů před první dávkou IMP.
9. Významná chirurgická intervence do 21 dnů od první dávky IMP nebo s pokračujícími pooperačními komplikacemi, pokud jsou delší než 21 dnů.
10. Radioterapie podaná méně než 21 dní před první dávkou IMP nebo lokalizovaná paliativní radioterapie podaná méně než 7 dní před první dávkou IMP nebo radioterapií indukovaná toxicita stupně 2 nebo vyšší na základě NCI CTCAE v 4.03.
11. Těhotenství nebo kojení.
12. Odmítnutí používat účinné metody antikoncepce (podrobnosti viz kritéria pro zařazení).
13. Právní nezpůsobilost/omezená právní způsobilost k poskytování informovaného souhlasu.