Uno studio di aumento della dose di ARX788, IV somministrato a soggetti con tumori avanzati con espressione di HER2

Criterio di inclusione:

1. Aspettativa di vita > 12 settimane.
2. Il BMI è compreso tra 18 e 32 kg/m2
3. Soggetti il ​​cui cancro avanzato ha fallito il trattamento o il cui cancro è progredito seguendo la terapia standard disponibile o per i quali tale terapia non è accettabile per il soggetto. I soggetti i cui risultati di laboratorio locali sul tessuto tumorale sono HER2 ISH positivi o IHC3+ devono essere stati precedentemente trattati con una terapia mirata all'HER2 (ad es. trastuzumab, nel paese o nella regione in cui tali terapie sono disponibili e fanno parte dello standard di cura), o hanno fallito la terapia SOC. Sono ammissibili i soggetti che sono stati precedentemente trattati con una terapia mirata all'HER2 come trastuzumab o ado-trastuzumab emtansine.
4. Misurabilità della malattia: Fase 1a: malattia misurabile o non misurabile; Fase 1b: la malattia deve essere misurabile (secondo RECIST v1.1) (i soggetti con malattia non misurabile non sono idonei per la Fase 1b).
5. Prove istopatologiche di cancro al seno basate sul rapporto del patologo.
6. Risultati del test HER2 del laboratorio locale del tessuto tumorale (rapporto di patologia clinica) basati sul test HER2 IHC o ISH approvato dalla FDA o da un'altra agenzia di regolamentazione approvata, convalidata o disponibile in commercio. Il pre-screening per HER2 è consentito solo per i soggetti con carcinoma mammario e gastrico, ove applicabile. I soggetti con altri tipi di cancro devono essere stati precedentemente testati per lo stato HER2 mediante test HER2 IHC o ISH. 1) Fase 1a: ISH positivo o IHC 2+ o 3+. 2) Fase 1b: Coorte 1: carcinoma mammario avanzato, ISH positivo o IHC 3+; Coorte 2: carcinoma mammario avanzato, ISH negativo con IHC 2+; e Coorte 3: carcinoma gastrico avanzato, ISH positivo o IHC 3+.
7. La determinazione dello stato HER2 da parte del laboratorio di patologia locale sarà accettata, a condizione che il laboratorio locale sia un centro accreditato per il test HER2. Nella Fase 1b, se il laboratorio locale non era accreditato al momento del test, è richiesto un campione di tessuto tumorale adeguato per il test HER2 del laboratorio patologico centrale. Il campione di tessuto può essere fornito sotto forma di 10 vetrini non colorati pretagliati o di un blocco tumorale.
8. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group da 0 a 1.
9. Le tossicità acute derivanti da qualsiasi precedente terapia, intervento chirurgico o radioterapia devono essersi risolte al grado 0 o 1 secondo NCI-CTCAE v 4.03.
10. L'ultima dose della precedente terapia antitumorale deve essere stata somministrata almeno 28 giorni prima della prima dose dell'IMP.
11. Adeguata funzionalità del midollo osseo definita da una conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×109/L, una conta piastrinica ≥100,0×109/L e un'emoglobina ≥9,0 g/dL.
12. Funzionalità epatica adeguata definita da bilirubina totale sierica ≤1,5 ​​× limite superiore della norma (ULN), aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi ≤2,5 × ULN (o ≤5 × ULN in soggetti con metastasi epatiche).
13. Adeguata funzionalità renale valutata dalla creatinina sierica entro i limiti normali del laboratorio di riferimento e dalla clearance della creatinina (mediante l'equazione di collaborazione dell'epidemiologia della malattia renale cronica [CKD-EPI]) ≥60 mL/min.
14. Adeguata funzione cardiaca valutata dalla troponina cardiaca I entro il range normale; frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% o limite inferiore istituzionale del normale; dose cumulativa di antraciclina <360 mg/m2 di doxorubicina o equivalente.
15. Disposti e in grado di comprendere e firmare un consenso informato informare e rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
16. I soggetti di sesso femminile devono essere chirurgicamente sterili, o avere un partner monogamo chirurgicamente sterile, o in postmenopausa da almeno 2 anni, o che si impegna a utilizzare una forma accettabile di controllo delle nascite (definita come l'uso di un dispositivo intrauterino, un metodo di barriera con spermicida , preservativi, qualsiasi forma di contraccettivo ormonale o astinenza) per la durata dello studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
17. I soggetti di sesso maschile devono essere sterili (biologicamente o chirurgicamente) o impegnarsi a utilizzare un metodo affidabile di controllo delle nascite (preservativi con spermicida) per la durata dello studio.

Criteri di esclusione: qualsiasi soggetto che soddisfi uno dei seguenti criteri dovrebbe essere escluso dallo studio:

1. Storia di reazioni allergiche a qualsiasi componente dell'ARX788.
2. 2. Storia di disturbo convulsivo.
3. Storia di metastasi instabili del sistema nervoso centrale (SNC) o disturbo convulsivo correlato alla neoplasia; tuttavia, quei soggetti che sono stati trattati per precedenti metastasi del SNC e che sono asintomatici possono partecipare allo studio purché non stiano ricevendo un trattamento con steroidi.
4. Storia di insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile, fibrillazione atriale instabile o aritmia cardiaca.
5. Neuropatia periferica di grado da 2 a 4 (NCI CTCAE v 4.03).
6. Squilibri elettrolitici non gestibili tra cui ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia (grado 2 o superiore in base a NCI CTCAE v 4.03).
7. Qualsiasi malattia, infezione o altra condizione intercorrente incontrollabile che potrebbe limitare la conformità allo studio o interferire con le valutazioni.
8. Esposizione ad altri agenti o terapie antitumorali sperimentali o commerciali somministrati con l'intenzione di trattare tumori maligni entro 28 giorni prima della prima dose dell'IMP.
9. Intervento chirurgico significativo entro 21 giorni dalla prima dose dell'IMP o con complicanze post-operatorie in corso se da più di 21 giorni.
10. Radioterapia somministrata meno di 21 giorni prima della prima dose dell'IMP, o radioterapia palliativa localizzata somministrata meno di 7 giorni prima della prima dose dell'IMP, o tossicità indotta dalla radioterapia di grado 2 o superiore in base a NCI CTCAE v 4.03.
11. Gravidanza o allattamento.
12. Rifiuto di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (vedere i criteri di inclusione per i dettagli).
13. Incapacità giuridica/capacità giuridica limitata di fornire il consenso informato.