Исследование увеличения дозы ARX788, IV, вводимого субъектам с прогрессирующим раком с экспрессией HER2

Критерии включения:

1. Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
2. ИМТ от 18 до 32 кг/м2
3. Субъекты, чей запущенный рак не поддался лечению или чей рак прогрессировал после доступной стандартной терапии, или для которых такая терапия неприемлема для субъекта. Субъекты, чьи местные лабораторные результаты опухолевой ткани являются положительными на HER2 ISH или IHC3+, должны были ранее получать терапию, нацеленную на HER2 (например, трастузумаб, в стране или регионе, где такая терапия доступна и является частью стандарта лечения), или терапия SOC оказалась неэффективной. Субъекты, которые ранее получали терапию, нацеленную на HER2, такую ​​как трастузумаб или адо-трастузумаб эмтансин, имеют право на участие.
4. Измеримость заболевания: Фаза 1а: измеримое или неизмеримое заболевание; Фаза 1b: заболевание должно поддаваться измерению (в соответствии с RECIST v1.1) (субъекты с не поддающимся измерению заболеванием не подходят для участия в Фазе 1b).
5. Гистопатологические доказательства рака молочной железы, основанные на отчете патологоанатома.
6. Результаты тестирования HER2 в местной лаборатории опухолевой ткани (отчет о клинической патологии), основанные на одобренном FDA или другом регулирующем органе, утвержденном или коммерчески доступном анализе IHC или ISH HER2. Предварительный скрининг на HER2 разрешен только для субъектов с раком молочной железы и желудка, где это применимо. Субъекты с другими типами рака должны быть предварительно проверены на статус HER2 с помощью анализа HER2 IHC или ISH. 1) Фаза 1а: ISH положительный или IHC 2+ или 3+. 2) Фаза 1b: Когорта 1: распространенный рак молочной железы, ISH-положительный или IHC 3+; Когорта 2: распространенный рак молочной железы, ISH-отрицательный с IHC 2+; и когорта 3: распространенный рак желудка, ISH-положительный или IHC 3+.
7. Будет принято определение статуса HER2 в местной патологоанатомической лаборатории при условии, что местная лаборатория является аккредитованным центром для тестирования HER2. На этапе 1b, если местная лаборатория не была аккредитована во время тестирования, для тестирования HER2 центральной патологоанатомической лаборатории требуется соответствующий образец опухолевой ткани. Образец ткани может быть предоставлен в виде 10 предварительно вырезанных неокрашенных предметных стекол или опухолевого блока.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы от 0 до 1.
9. Острая токсичность от любой предшествующей терапии, хирургического вмешательства или лучевой терапии должна быть разрешена до степени 0 или 1 в соответствии с NCI-CTCAE v 4.03.
10. Последняя доза предшествующей противоопухолевой терапии должна быть введена не менее чем за 28 дней до первой дозы ИЛП.
11. Адекватная функция костного мозга определяется по абсолютному количеству нейтрофилов ≥1,5×109/л, количеству тромбоцитов ≥100,0×109/л и гемоглобину ≥9,0 г/дл.
12. Адекватная функция печени определяется уровнем общего билирубина в сыворотке ≤1,5 ​​× верхней границы нормы (ВГН), аспартатаминотрансферазы/аланинаминотрансферазы ≤2,5 × ВГН (или ≤5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень).
13. Адекватная функция почек, оцениваемая по уровню креатинина в сыворотке крови в пределах нормальных значений референтной лаборатории и по клиренсу креатинина (согласно уравнению совместной эпидемиологии хронических заболеваний почек [CKD-EPI]) ≥60 мл/мин.
14. Адекватная сердечная функция по оценке сердечного тропонина I в пределах нормы; фракция выброса левого желудочка ≥ 50% или установленный нижний предел нормы; кумулятивная доза антрациклина <360 мг/м2 доксорубицина или эквивалента.
15. Готовность и способность понимать и подписывать информированное согласие, информировать и соблюдать все аспекты протокола.
16. Субъекты женского пола должны быть стерильны хирургически, или иметь моногамного партнера, стерильного хирургически, или в постменопаузе не менее 2 лет, или который обязуется использовать приемлемую форму контроля над рождаемостью (определяемую как использование внутриматочной спирали, барьерный метод со спермицидом , презервативы, любая форма гормональных контрацептивов или воздержание) на время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
17. Субъекты мужского пола должны быть бесплодны (биологически или хирургически) или использовать надежный метод контроля над рождаемостью (презервативы со спермицидом) на время исследования.

Критерии исключения: Любой субъект, отвечающий любому из следующих критериев, должен быть исключен из исследования:

1. История аллергических реакций на любой компонент ARX788.
2. 2. История судорожного расстройства.
3. История нестабильных метастазов в центральной нервной системе (ЦНС) или судорожного расстройства, связанного со злокачественным новообразованием; тем не менее, те субъекты, которые ранее лечились от метастазов в ЦНС и у которых нет симптомов, могут участвовать в исследовании, если они не получают лечение стероидами.
4. Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия, нестабильная фибрилляция предсердий или сердечная аритмия в анамнезе.
5. Периферическая невропатия 2–4 степени (NCI CTCAE v 4.03).
6. Неуправляемый электролитный дисбаланс, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию (степень 2 или выше на основании NCI CTCAE v 4.03).
7. Любое неконтролируемое интеркуррентное заболевание, инфекция или другие состояния, которые могут ограничить соблюдение требований исследования или помешать оценке.
8. Воздействие любых других исследуемых или коммерческих противоопухолевых агентов или методов лечения, применяемых с целью лечения злокачественных новообразований в течение 28 дней до первой дозы ИЛП.
9. Значительное хирургическое вмешательство в течение 21 дня после введения первой дозы ИЛП или при продолжающихся послеоперационных осложнениях, если срок превышает 21 день.
10. Лучевая терапия, проведенная менее чем за 21 день до первой дозы ИЛП, или локальная паллиативная лучевая терапия, назначенная менее чем за 7 дней до первой дозы ИЛП, или лучевая терапия, индуцированная токсичностью 2 степени или выше на основании NCI CTCAE v 4.03.
11. Беременность или кормление грудью.
12. Отказ от использования эффективных методов контрацепции (подробности см. в критериях включения).
13. Недееспособность/ограниченная дееспособность для предоставления информированного согласия.