Eine Dosiseskalationsstudie von ARX788, IV, verabreicht bei Probanden mit fortgeschrittenem Krebs mit HER2-Expression

Einschlusskriterien:

1. Lebenserwartung >12 Wochen.
2. Der BMI liegt zwischen 18 und 32 kg/m2
3. Patienten, deren Krebs im fortgeschrittenen Stadium nicht behandelt werden konnte oder deren Krebs nach einer verfügbaren Standardtherapie fortgeschritten ist oder für die eine solche Therapie für den Patienten nicht akzeptabel ist. Personen, deren lokale Laborergebnisse im Tumorgewebe HER2 ISH-positiv oder IHC3+ sind, müssen zuvor mit einer auf HER2 zielenden Therapie behandelt worden sein (z. Trastuzumab, in dem Land oder der Region, in dem solche Therapien verfügbar und Teil der Standardbehandlung sind) oder bei denen die SOC-Therapie fehlgeschlagen ist. Probanden, die zuvor mit einer HER2-Targeting-Therapie wie Trastuzumab oder Ado-Trastuzumab Emtansin behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.
4. Messbarkeit der Krankheit: Phase 1a: messbare oder nicht messbare Krankheit; Phase 1b: Krankheit muss messbar sein (gemäß RECIST v1.1) (Probanden mit nicht messbarer Krankheit kommen nicht für Phase 1b in Frage).
5. Histopathologischer Nachweis von Brustkrebs basierend auf dem Bericht des Pathologen.
6. HER2-Testergebnisse aus lokalem Tumorgewebe (klinisch-pathologischer Bericht) basierend auf einem von der FDA oder einer anderen Aufsichtsbehörde genehmigten, validierten oder im Handel erhältlichen IHC- oder ISH-HER2-Assay. Das Vorscreening auf HER2 ist gegebenenfalls nur für Patienten mit Brust- und Magenkrebs zulässig. Patienten mit anderen Krebsarten müssen zuvor mit dem HER2-IHC- oder ISH-Assay auf den HER2-Status getestet worden sein. 1) Phase 1a: ISH positiv oder IHC 2+ oder 3+. 2) Phase 1b: Kohorte 1: fortgeschrittener Brustkrebs, ISH-positiv oder IHC 3+; Kohorte 2: fortgeschrittener Brustkrebs, ISH-negativ mit IHC 2+; und Kohorte 3: fortgeschrittener Magenkrebs, ISH-positiv oder IHC 3+.
7. Die Bestimmung des HER2-Status durch ein örtliches Pathologielabor wird akzeptiert, vorausgesetzt, dass das örtliche Labor eine akkreditierte Stelle für HER2-Tests ist. Wenn in Phase 1b das örtliche Labor zum Zeitpunkt des Tests nicht akkreditiert war, ist eine adäquate Tumorgewebeprobe für den HER2-Test des zentralen Pathologielabors erforderlich. Die Gewebeprobe kann als 10 vorgeschnittene ungefärbte Objektträger oder als Tumorblock bereitgestellt werden.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 bis 1.
9. Akute Toxizitäten durch vorherige Therapien, Operationen oder Strahlentherapien müssen gemäß NCI-CTCAE v 4.03 auf Grad 0 oder 1 abgeklungen sein.
10. Die letzte Dosis einer vorherigen Krebstherapie muss mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis des IMP verabreicht worden sein.
11. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch eine absolute Neutrophilenzahl von ≥ 1,5 × 109 / l, eine Thrombozytenzahl von ≥ 100,0 × 109 / l und ein Hämoglobin von ≥ 9,0 g / dL.
12. Angemessene Leberfunktion, definiert durch Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 × ULN, Aspartat-Aminotransferase/Alanin-Aminotransferase ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen).
13. Angemessene Nierenfunktion, bewertet durch Serumkreatinin innerhalb der normalen Referenzgrenzen des Referenzlabors und Kreatinin-Clearance (durch Chronic Kidney Disease Epidemiology [CKD-EPI] Collaboration Equation) ≥60 ml/min.
14. Angemessene Herzfunktion, beurteilt durch kardiales Troponin I innerhalb des normalen Bereichs; linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder institutionelle Untergrenze des Normalwerts; kumulative Anthrazyklindosis < 360 mg/m2 Doxorubicin oder Äquivalent.
15. Bereit und in der Lage, eine Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen und alle Aspekte des Protokolls einzuhalten.
16. Weibliche Probanden müssen chirurgisch steril sein oder einen monogamen Partner haben, der chirurgisch steril ist oder mindestens 2 Jahre postmenopausal ist oder sich verpflichtet, eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung zu verwenden (definiert als die Verwendung eines Intrauterinpessars, einer Barrieremethode mit Spermizid , Kondome, jede Form von hormonellen Verhütungsmitteln oder Abstinenz) für die Dauer der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments.
17. Männliche Probanden müssen für die Dauer der Studie steril sein (biologisch oder chirurgisch) oder sich zur Verwendung einer zuverlässigen Methode der Empfängnisverhütung (Kondome mit Spermizid) verpflichten.

Ausschlusskriterien: Jedes Subjekt, das eines der folgenden Kriterien erfüllt, sollte von der Studie ausgeschlossen werden:

1. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf eine Komponente des ARX788.
2. 2. Vorgeschichte von Anfallsleiden.
3. Geschichte von instabilen Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder Anfallsleiden im Zusammenhang mit der Malignität; Personen, die wegen früherer ZNS-Metastasen behandelt wurden und asymptomatisch sind, können jedoch an der Studie teilnehmen, solange sie keine Behandlung mit Steroiden erhalten.
4. Vorgeschichte von dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris, instabilem Vorhofflimmern oder Herzrhythmusstörungen.
5. Periphere Neuropathie Grad 2 bis 4 (NCI CTCAE v 4.03).
6. Nicht beherrschbare Elektrolytungleichgewichte, einschließlich Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie (Grad 2 oder höher, basierend auf NCI CTCAE v 4.03).
7. Jede unkontrollierbare interkurrente Krankheit, Infektion oder andere Bedingungen, die die Einhaltung der Studie einschränken oder die Bewertungen beeinträchtigen könnten.
8. Exposition gegenüber anderen in der Erprobung befindlichen oder kommerziellen Antikrebsmitteln oder -therapien, die mit der Absicht verabreicht werden, Malignität innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des IMP zu behandeln.
9. Signifikanter chirurgischer Eingriff innerhalb von 21 Tagen nach der ersten IMP-Dosis oder mit anhaltenden postoperativen Komplikationen, wenn mehr als 21 Tage andauern.
10. Strahlentherapie, die weniger als 21 Tage vor der ersten IMP-Dosis verabreicht wurde, oder lokalisierte palliative Strahlentherapie, die weniger als 7 Tage vor der ersten IMP-Dosis verabreicht wurde, oder Strahlentherapie-induzierte Toxizität von Grad 2 oder höher basierend auf NCI CTCAE v 4.03.
11. Schwangerschaft oder Stillzeit.
12. Weigerung, wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden (siehe Einschlusskriterien für Einzelheiten).
13. Rechtsunfähigkeit/beschränkte Rechtsfähigkeit zur Abgabe einer informierten Einwilligung.