Une étude d'escalade de dose d'ARX788, IV administré chez des sujets atteints de cancers avancés avec expression HER2

Critère d'intégration:

1. Espérance de vie > 12 semaines.
2. L'IMC est compris entre 18 et 32 ​​kg/m2
3. Sujets dont le cancer avancé a échoué au traitement ou dont le cancer a progressé suite à un traitement standard disponible ou pour qui un tel traitement n'est pas acceptable pour le sujet. Les sujets dont les résultats de laboratoire local du tissu tumoral sont positifs pour HER2 ISH ou IHC3+ doivent avoir été préalablement traités avec une thérapie ciblant HER2 (par ex. trastuzumab, dans le pays ou la région où de telles thérapies sont disponibles et font partie de la norme de soins), ou ont échoué à la thérapie SOC. Les sujets qui ont déjà été traités avec une thérapie ciblant HER2 comme le trastuzumab ou l'ado-trastuzumab emtansine sont éligibles.
4. Mesurabilité de la maladie : Phase 1a : maladie mesurable ou non mesurable ; Phase 1b : la maladie doit être mesurable (selon RECIST v1.1) (les sujets atteints d'une maladie non mesurable ne sont pas éligibles pour la phase 1b).
5. Preuve histopathologique du cancer du sein basée sur le rapport du pathologiste.
6. Résultats des tests HER2 du laboratoire local des tissus tumoraux (rapport de pathologie clinique) basés sur le test IHC ou ISH HER2 approuvé par la FDA ou un autre organisme de réglementation, validé ou disponible dans le commerce. Le pré-dépistage pour HER2 n'est autorisé que pour les sujets atteints d'un cancer du sein et de l'estomac, le cas échéant. Les sujets atteints d'autres types de cancer doivent avoir préalablement testé le statut HER2 par le test HER2 IHC ou ISH. 1) Phase 1a : ISH positif ou IHC 2+ ou 3+. 2) Phase 1b : Cohorte 1 : cancer du sein avancé, ISH positif ou IHC 3+ ; Cohorte 2 : cancer du sein avancé, ISH négatif avec IHC 2+ ; et Cohorte 3 : cancer gastrique avancé, ISH positif ou IHC 3+.
7. La détermination du statut HER2 par le laboratoire de pathologie local sera acceptée, à condition que le laboratoire local soit un site accrédité pour les tests HER2. Dans la phase 1b, si le laboratoire local n'était pas accrédité au moment du test, un échantillon de tissu tumoral adéquat est requis pour le test HER2 du laboratoire central de pathologie. L'échantillon de tissu peut être fourni sous forme de 10 lames non colorées prédécoupées ou d'un bloc tumoral.
8. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 à 1.
9. Les toxicités aiguës de tout traitement, chirurgie ou radiothérapie antérieurs doivent être passées au grade 0 ou 1 conformément au NCI-CTCAE v 4.03.
10. La dernière dose de traitement anticancéreux antérieur doit avoir été administrée au moins 28 jours avant la première dose de l'IMP.
11. Fonction adéquate de la moelle osseuse définie par un nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, un nombre de plaquettes ≥ 100,0 × 109/L et une hémoglobine ≥ 9,0 g/dL.
12. Fonction hépatique adéquate définie par une bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase ≤ 2,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques).
13. Fonction rénale adéquate évaluée par la créatinine sérique dans les limites normales du laboratoire de référence et la clairance de la créatinine (selon l'équation de collaboration de l'épidémiologie des maladies rénales chroniques [CKD-EPI]) ≥ 60 mL/min.
14. Fonction cardiaque adéquate évaluée par la troponine I cardiaque dans la plage normale ; fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ou limite inférieure institutionnelle de la normale ; dose cumulée d'anthracycline <360 mg/m2 doxorubicine ou équivalent.
15. Volonté et capable de comprendre et de signer un consentement éclairé, d'informer et de se conformer à tous les aspects du protocole.
16. Les sujets féminins doivent être chirurgicalement stériles, ou avoir un partenaire monogame qui est chirurgicalement stérile, ou au moins 2 ans après la ménopause, ou qui s'engage à utiliser une forme acceptable de contrôle des naissances (définie comme l'utilisation d'un dispositif intra-utérin, une méthode de barrière avec spermicide , préservatifs, toute forme de contraceptifs hormonaux ou abstinence) pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
17. Les sujets masculins doivent être stériles (biologiquement ou chirurgicalement) ou s'engager à utiliser une méthode fiable de contrôle des naissances (préservatifs avec spermicide) pendant la durée de l'étude.

Critères d'exclusion : Tout sujet qui répond à l'un des critères suivants doit être exclu de l'étude :

1. Antécédents de réactions allergiques à l'un des composants de l'ARX788.
2. 2. Antécédents de troubles épileptiques.
3. Antécédents de métastases instables du système nerveux central (SNC) ou de troubles épileptiques liés à la malignité ; cependant, les sujets qui ont été traités pour des métastases antérieures du SNC et qui sont asymptomatiques peuvent participer à l'étude tant qu'ils ne reçoivent pas de traitement aux stéroïdes.
4. Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'angine de poitrine instable, de fibrillation auriculaire instable ou d'arythmie cardiaque.
5. Neuropathie périphérique de grade 2 à 4 (NCI CTCAE v 4.03).
6. Déséquilibres électrolytiques non gérables, y compris hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie (grade 2 ou supérieur selon NCI CTCAE v 4.03).
7. Toute maladie, infection ou autre condition intercurrente incontrôlable qui pourrait limiter la conformité à l'étude ou interférer avec les évaluations.
8. Exposition à tout autre agent ou traitement anticancéreux expérimental ou commercial administré dans l'intention de traiter une tumeur maligne dans les 28 jours précédant la première dose de l'IMP.
9. Intervention chirurgicale importante dans les 21 jours suivant la première dose de l'IMP ou avec complications postopératoires en cours si plus de 21 jours.
10. Radiothérapie administrée moins de 21 jours avant la première dose de l'IMP, ou radiothérapie palliative localisée administrée moins de 7 jours avant la première dose de l'IMP, ou toxicité induite par la radiothérapie de grade 2 ou plus selon NCI CTCAE v 4.03.
11. Grossesse ou allaitement.
12. Refus d'utiliser des méthodes de contraception efficaces (voir les critères d'inclusion pour plus de détails).
13. Incapacité juridique/capacité juridique limitée pour fournir un consentement éclairé.