Az ARX788, intravénás dózisnövelő vizsgálata előrehaladott, HER2 expresszióval rendelkező rákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Várható élettartam > 12 hét.
2. A BMI 18 és 32 kg/m2 között van
3. Olyan alanyok, akiknek az előrehaladott rák kezelése sikertelen volt, vagy akiknek a rákja előrehaladott a rendelkezésre álló standard terápiát követően, vagy akiknél az ilyen terápia nem elfogadható az alany számára. Azokat az alanyokat, akiknek a tumorszövet helyi laboratóriumi eredménye HER2 ISH pozitív vagy IHC3+, korábban HER2 célzó terápiával (pl. trastuzumab, abban az országban vagy régióban, ahol ilyen terápiák elérhetők és a standard ellátás részét képezik), vagy sikertelen volt az SOC-terápia. Azok az alanyok, akiket korábban HER2 célzó terápiával, például trastuzumabbal vagy ado-trastuzumab emtanzinnal kezeltek, jogosultak.
4. Betegség mérhetőség: 1a fázis: mérhető vagy nem mérhető betegség; 1b. fázis: a betegségnek mérhetőnek kell lennie (a RECIST v1.1 szerint) (a nem mérhető betegségben szenvedő alanyok nem jogosultak az 1b. fázisra).
5. Az emlőrák hisztopatológiai bizonyítékai a patológus jelentése alapján.
6. A daganatszövet helyi laboratóriumi HER2 vizsgálati eredményei (klinikai patológiai jelentés) az FDA vagy más szabályozó ügynökség által jóváhagyott, validált vagy kereskedelmi forgalomban kapható IHC vagy ISH HER2 vizsgálat alapján. A HER2-előzetes szűrés csak emlő- és gyomorrákban szenvedő betegeknél engedélyezett, ahol ez lehetséges. A más típusú rákban szenvedő alanyoknak előzetesen HER2 IHC- vagy ISH-teszttel kell tesztelniük a HER2-státuszt. 1) 1a fázis: ISH pozitív vagy IHC 2+ vagy 3+. 2) 1b fázis: 1. kohorsz: előrehaladott emlőrák, ISH pozitív vagy IHC 3+; 2. kohorsz: előrehaladott emlőrák, ISH negatív, IHC 2+; és 3. kohorsz: előrehaladott gyomorrák, ISH pozitív vagy IHC 3+.
7. A HER2 státusz helyi patológiai laboratóriumi meghatározását elfogadják, feltéve, hogy a helyi laboratórium akkreditált helyszín a HER2 vizsgálatra. Az 1b fázisban, ha a helyi laboratórium a vizsgálat időpontjában nem volt akkreditálva, megfelelő daganatszövetminta szükséges a központi patológiai laboratórium HER2 vizsgálatához. A szövetmintát 10 előre vágott, festetlen tárgylemezként vagy tumorblokkként lehet biztosítani.
8. A keleti szövetkezeti onkológiai csoport teljesítményének státusza 0-tól 1-ig.
9. Az NCI-CTCAE v 4.03 szerint minden korábbi kezelésből, műtétből vagy sugárkezelésből származó akut toxicitásnak 0. vagy 1. fokozatúnak kell lennie.
10. A korábbi rákellenes kezelés utolsó adagját legalább 28 nappal az IMP első adagja előtt kellett beadni.
11. A csontvelő megfelelő működését a ≥1,5×109/l abszolút neutrofilszám, ≥100,0×109/l thrombocytaszám és ≥9,0 g/dl hemoglobin határozza meg.
12. Megfelelő májfunkció, amelyet a szérum összbilirubinszintje ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN), aszpartát-aminotranszferáz/alanin-aminotranszferáz ≤2,5 × ULN (vagy ≤5 × ULN májmetasztázisos alanyoknál) határoz meg.
13. Megfelelő veseműködés a szérum kreatininszint alapján a referencia laboratóriumi normál határokon belül és a kreatinin-clearance alapján (a krónikus vesebetegség epidemiológiája [CKD-EPI] együttműködési egyenlete szerint) ≥60 ml/perc.
14. Megfelelő szívműködés a szív troponin I alapján a normál tartományon belül; a bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50% vagy a normál érték intézményi alsó határa; kumulatív antraciklin dózis <360 mg/m2 doxorubicin vagy azzal egyenértékű.
15. Hajlandó és képes megérteni és aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot, és be kell tartania a protokoll minden vonatkozását.
16. A női alanyoknak műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy olyan monogám partnerrel kell rendelkezniük, aki műtétileg steril, vagy legalább 2 évvel a menopauza után van, vagy aki vállalja, hogy elfogadható fogamzásgátlási formát alkalmaz (úgy definiálva, hogy méhen belüli eszközt, spermiciddel védő barrier módszert használ) , óvszer, bármilyen hormonális fogamzásgátló vagy absztinencia) a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapig.
17. A vizsgálat időtartama alatt a férfiaknak sterileknek kell lenniük (biológiailag vagy sebészetileg), vagy el kell kötelezniük magukat a megbízható fogamzásgátlási módszer (spermicid tartalmú óvszer) alkalmazása mellett.

Kizárási kritériumok: Minden olyan alanyt, aki megfelel az alábbi kritériumok bármelyikének, ki kell zárni a vizsgálatból:

1. Az ARX788 bármely összetevőjével szembeni allergiás reakciók története.
2. 2. A kórtörténetben előforduló görcsroham.
3. Instabil központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy a rosszindulatú daganathoz kapcsolódó görcsrohamok anamnézisében; mindazonáltal azok az alanyok, akiket korábban központi idegrendszeri metasztázisokkal kezeltek, és akik tünetmentesek, részt vehetnek a vizsgálatban mindaddig, amíg nem kapnak szteroid kezelést.
4. A kórtörténetben pangásos szívelégtelenség, instabil angina pectoris, instabil pitvarfibrilláció vagy szívritmuszavar.
5. 2-4 fokozatú perifériás neuropátia (NCI CTCAE v 4.03).
6. Nem kezelhető elektrolit-egyensúlyzavarok, beleértve a hipokalémiát, hipokalcémiát vagy hipomagnéziát (2. fokozat vagy magasabb az NCI CTCAE v 4.03 alapján).
7. Bármilyen ellenőrizhetetlen, egyidejűleg fellépő betegség, fertőzés vagy egyéb olyan állapot, amely korlátozhatja a vizsgálati megfelelést vagy megzavarhatja az értékelést.
8. Bármilyen más vizsgált vagy kereskedelmi forgalomban lévő rákellenes szerrel vagy terápiával való érintkezés, amelyet rosszindulatú daganatok kezelésére alkalmaznak az IMP első adagja előtt 28 napon belül.
9. Jelentős műtéti beavatkozás az IMP első adagját követő 21 napon belül, vagy 21 napnál tovább fennálló posztoperatív szövődmények esetén.
10. Kevesebb mint 21 nappal az IMP első adagja előtt alkalmazott sugárterápia, vagy az IMP első adagja előtt kevesebb mint 7 nappal alkalmazott lokalizált palliatív sugárterápia, vagy az NCI CTCAE v 4.03 alapján 2-es vagy magasabb fokozatú sugárterápia által kiváltott toxicitás.
11. Terhesség vagy szoptatás.
12. A hatékony fogamzásgátlási módszerek alkalmazásának megtagadása (a részletekért lásd a felvételi kritériumokat).
13. Cselekvőképtelenség/korlátozott cselekvőképesség a tájékozott beleegyezés megadására.