Nivolumab en el tratamiento de pacientes con cáncer de riñón de alto riesgo antes de la cirugía

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células renales (CCR) de células claras confirmado histológica o citológicamente.
• Para pacientes no metastásicos, el nomograma preoperatorio de Memorial Sloan-Kettering (MSK) estima que la probabilidad de que el paciente esté libre de recurrencia metastásica dentro de los primeros 12 años posteriores a la nefrectomía radical o parcial es = < 80 %
• Enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como >= 20 mm (>= 2 cm) con técnicas o como >= 10 mm (>= 1 cm) con tomografía computarizada (TC) espiral, imágenes por resonancia magnética (IRM) o calibradores por examen clínico
• La enfermedad no metastásica se definirá por la ausencia de evidencia de metástasis además de la linfadenopatía regional evaluada mediante imágenes del tórax, el abdomen y la pelvis con TC del tórax y TC o RM del abdomen; Los ganglios linfáticos regionales, según el manual de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2010) de la séptima edición para el cáncer de riñón, incluyen las siguientes posiciones: hiliar renal, precava, paracava, retrocava, interaortocava, paraaórtica, preaórtica y retroaórtica
• Programado para someterse a una nefrectomía o metastasectomía como parte del plan de tratamiento, según la evaluación realizada por un cirujano urólogo de MSK o un oncólogo médico que figure como investigador en este ensayo
• Disponibilidad de un núcleo de biopsia congelado antes del ciclo 1, día 1
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leucocitos >= 2500/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos en las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
• Plaquetas >= 100,000/mcL (sin transfusión dentro de las 2 semanas previas al ciclo 1, día 1)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio)
• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (excepto pacientes con síndrome de Gilbert, que pueden tener bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x ULN O aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min (si se usa la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Se desconocen los efectos de nivolumab en el feto humano en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera, abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; WOCBP debe utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 23 semanas después de la última dosis del fármaco en investigación; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de los 14 días anteriores al inicio de nivolumab; las mujeres no deben estar amamantando; los hombres sexualmente activos con WOCBP deben usar cualquier método anticonceptivo con una tasa de falla de menos del 1% por año; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; las mujeres que no están en edad fértil (es decir, que son posmenopáusicas o estériles quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos) no requieren anticoncepción
• Mujer en edad fértil (WOCBP) se define como cualquier mujer que ha experimentado la menarquia y que no se ha sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía u ooforectomía bilateral) o que no es posmenopáusica; la menopausia se define clínicamente como 12 meses de amenorrea en una mujer mayor de 45 años en ausencia de otras causas biológicas o fisiológicas; Además, las mujeres menores de 55 años deben tener un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) superior a 40 mIU/mL.
• Se indicará a las WOCBP que reciban nivolumab que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 23 semanas después de la última dosis del producto en investigación; a los hombres que reciben nivolumab y que son sexualmente activos con WOCBP se les indicará que se adhieran a la anticoncepción durante un período de 31 semanas después de la última dosis del producto en investigación; Estas duraciones se han calculado utilizando el límite superior de la vida media de nivolumab (25 días) y se basan en el requisito del protocolo de que WOCBP use anticonceptivos durante 5 vidas medias más 30 días y los hombres sexualmente activos con WOCBP usen anticonceptivos durante 5 vidas medias más 90 días
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, ella (o la pareja participante) debe informar al médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Recepción previa de terapia con inhibidores de puntos de control sistémicos para carcinoma de células renales
• Incapacidad para retrasar la cirugía de forma segura en 8 semanas según el criterio del cirujano
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a nivolumab
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque nivolumab tiene un potencial de efectos teratogénicos o abortivos; Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con nivolumab.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indica una infección aguda o crónica.
• Deben excluirse los pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune que podría recidivar, que podría afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos los corticosteroides sistémicos; estos incluyen, entre otros, pacientes con antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave; enfermedad autoinmune sistémica tal como lupus eritematoso sistémico (SLE), enfermedades del tejido conjuntivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, hepatitis; y los pacientes con antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (TEN), síndrome de Stevens-Johnson o síndrome de fosfolípidos deben excluirse debido al riesgo de recurrencia o exacerbación de la enfermedad; los pacientes con artritis reumatoide y otras artropatías, síndrome de Sjogren, psoriasis controlada con medicación tópica y pacientes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares (ANA) o anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para detectar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero por lo demás debe ser elegible
• Los pacientes pueden inscribirse si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una condición autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o condiciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo (evento precipitante)
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio; los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima); Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (p. ej., alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).
• Diagnóstico de cualquier segunda neoplasia maligna en los últimos 5 años antes del ciclo 1, día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte, según el criterio del investigador (como carcinoma in situ de cuello uterino, basal o escamoso tratado adecuadamente). cáncer de piel de células, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)
• Uso de vacunas vivas contra enfermedades infecciosas (p. varicela) dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del estudio; vacunas muertas (p. influenza) están permitidos en cualquier momento apropiado antes y durante el estudio
• Esperanza de vida < 3 meses, según la opinión del investigador que dio su consentimiento