Nivolumab v léčbě pacientů s vysoce rizikovým karcinomem ledvin před operací

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom ledviny z jasných buněk (RCC)
• U nemetastatických pacientů odhaduje předoperační nomogram Memorial Sloan-Kettering (MSK) pravděpodobnost, že se pacient nedostane z recidivy metastáz během prvních 12 let po radikální nebo parciální nefrektomii na =< 80 %
• Měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr se zaznamená pro neuzlinové léze a krátká osa pro léze uzlin) jako >= 20 mm (>= 2 cm) s konvenčním techniky nebo jako >= 10 mm (>= 1 cm) se spirální počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo posuvnými měřítky při klinickém vyšetření
• Nemetastázující onemocnění bude definováno žádným průkazem metastáz kromě regionální lymfadenopatie, jak bylo hodnoceno zobrazením hrudníku, břicha a pánve pomocí CT hrudníku a CT nebo MRI břicha; regionální lymfatické uzliny, podle 7. vydání American Joint Committee on Cancer (AJCC) staging manual (2010) pro rakovinu ledvin, zahrnují následující polohy: renální hilární, prekavální, parakavální, retrokavální, interaortokavální, paraaortální, preaortální a retroaortální
• Naplánováno podstoupit nefrektomii nebo metastazektomii jako součást léčebného plánu, na základě posouzení prostřednictvím urologického chirurga MSK nebo lékařského onkologa uvedeného jako zkoušející v této studii
• Dostupnost zmrazeného bioptického jádra před cyklem 1, den 1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Leukocyty >= 2500/mcl
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, den 1)
• Krevní destičky >= 100 000/mcL (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, den 1)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl (pacientům lze podat transfuzi, aby splnili toto kritérium)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN
• Kreatinin =< 1,5 x ULN NEBO clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min (při použití Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Účinky nivolumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; WOCBP by měl používat adekvátní metodu k zabránění otěhotnění po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného léku; ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) během 14 dnů před zahájením léčby nivolumabem; ženy nesmí kojit; muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; ženy, které nejsou ve fertilním věku (tj. postmenopauzální nebo chirurgicky sterilní muži, stejně jako azoospermičtí muži) nepotřebují antikoncepci
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) jsou definovány jako každá žena, která prodělala menarche a která nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii) nebo která není postmenopauzální; menopauza je klinicky definována jako 12měsíční amenorea u ženy starší 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin; kromě toho musí mít ženy mladší 55 let zdokumentovanou hladinu sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) vyšší než 40 mIU/ml
• WOCBP, který dostává nivolumab, bude instruován, aby dodržoval antikoncepci po dobu 23 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; muži, kteří dostávají nivolumab a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou poučeni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 31 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku; tyto doby trvání byly vypočteny pomocí horní hranice poločasu pro nivolumab (25 dní) a jsou založeny na požadavku protokolu, aby WOCBP používal antikoncepci po dobu 5 poločasů plus 30 dní a muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, používali antikoncepci pro 5 poločasů plus 90 dní
• Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by ona (nebo zúčastněný partner) okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Před přijetím systémové léčby inhibitorem kontrolního bodu pro karcinom ledvin
• Neschopnost bezpečně odložit operaci o 8 týdnů podle uvážení chirurga
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože nivolumab má potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky; protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena nivolumabem
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají v anamnéze pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA), což ukazuje na akutní nebo chronickou infekci.
• Pacienti s aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které by se mohlo opakovat, které může ovlivnit funkci vitálních orgánů nebo vyžadovat imunosupresivní léčbu včetně systémových kortikosteroidů, by měli být vyloučeni; tyto zahrnují, ale nejsou omezeny na pacienty s anamnézou imunitního neurologického onemocnění, roztroušené sklerózy, autoimunitní (demyelinizační) neuropatie, Guillain-Barre syndromu, myasthenia gravis; systémové autoimunitní onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), onemocnění pojivové tkáně, sklerodermie, zánětlivé onemocnění střev (IBD), Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, hepatitida; a pacienti s anamnézou toxické epidermální nekrolýzy (TEN), Stevens-Johnsonovým syndromem nebo fosfolipidovým syndromem by měli být vyloučeni kvůli riziku recidivy nebo exacerbace onemocnění; pacienti s revmatoidní artritidou a jinými artropatiemi, Sjogrenovým syndromem, psoriázou kontrolovanou topickou medikací a pacienti s pozitivní sérologií, jako jsou antinukleární protilátky (ANA) nebo protilátky proti štítné žláze, by měli být vyšetřeni na přítomnost postižení cílových orgánů a potenciální potřebu systémová léčba, ale jinak by měla být způsobilá
• Pacienti se mohou zapsat, pokud mají vitiligo, diabetes mellitus I. typu, reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázu nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče (precipitační příhoda).
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají stav vyžadující systémovou léčbu buď kortikosteroidy nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku; pacientům je povoleno používat topické, oční, intraartikulární, intranazální a inhalační kortikosteroidy (s minimální systémovou absorpcí); je povolena krátká kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo pro léčbu neautoimunitních stavů (např. opožděného typu hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).
• Diagnóza jakékoli druhé malignity během posledních 5 let před cyklem 1, den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí, podle uvážení zkoušejícího (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo dlaždicový karcinom buněčný karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)
• Použití živých vakcín proti infekčním chorobám (např. plané neštovice) do 28 dnů od zahájení studijní terapie; zabité očkování (např. chřipka) jsou povoleny v jakoukoli vhodnou dobu před a během studie
• Očekávaná délka života < 3 měsíce, podle souhlasného názoru výzkumníka