Nivolumab no tratamento de pacientes com câncer renal de alto risco antes da cirurgia

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter carcinoma de células renais (CCR) de células claras confirmado histológica ou citologicamente
• Para pacientes não metastáticos, o nomograma pré-operatório de Memorial Sloan-Kettering (MSK) estima que a probabilidade do paciente de estar livre de recorrência metastática nos primeiros 12 anos após a nefrectomia radical ou parcial seja = < 80%
• Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (maior diâmetro a ser registrado para lesões não nodais e eixo curto para lesões nodais) como >= 20 mm (>= 2 cm) com técnicas ou como >= 10 mm (>= 1 cm) com tomografia computadorizada (TC) espiral, ressonância magnética (MRI) ou paquímetros por exame clínico
• A doença não metastática será definida por nenhuma evidência de metástases além da linfadenopatia regional avaliada por imagem do tórax, abdômen e pelve com TC do tórax e TC ou RM do abdômen; linfonodos regionais, de acordo com a 7ª edição do manual de estadiamento do American Joint Committee on Cancer (AJCC) (2010) para câncer de rim, incluem as seguintes posições: renal hilar, pré-caval, paracaval, retrocaval, interaortocaval, para-aórtico, pré-aórtico e retro-aórtico
• Programado para passar por nefrectomia ou metastasectomia como parte do plano de tratamento, por avaliação de um cirurgião urológico MSK ou oncologista médico listado como investigador neste estudo
• Disponibilidade de um núcleo de biópsia congelado antes do ciclo 1, dia 1
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (Karnofsky >= 80%)
• Leucócitos >= 2.500/mcL
• Contagem absoluta de neutrófilos >= 1.500/mcL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1)
• Plaquetas >= 100.000/mcL (sem transfusão dentro de 2 semanas antes do ciclo 1, dia 1)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério)
• Bilirrubina total = < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (exceto pacientes com síndrome de Gilbert, que podem ter bilirrubina total < 3,0 mg/dL)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN
• Creatinina =< 1,5 x LSN OU depuração de creatinina (CrCl) >= 50 mL/min (se estiver usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Os efeitos do nivolumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; WOCBP deve usar um método adequado para evitar a gravidez por 23 semanas após a última dose do medicamento experimental; as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 14 dias antes do início do nivolumab; as mulheres não devem estar amamentando; homens sexualmente ativos com WOCBP devem usar qualquer método contraceptivo com taxa de falha inferior a 1% ao ano; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; mulheres que não têm potencial para engravidar (ou seja, que estão na pós-menopausa ou cirurgicamente estéreis, bem como homens azoospérmicos) não precisam de contracepção
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) são definidas como qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia ou ooforectomia bilateral) ou que não está na pós-menopausa; a menopausa é definida clinicamente como 12 meses de amenorréia em uma mulher com mais de 45 anos na ausência de outras causas biológicas ou fisiológicas; além disso, mulheres com menos de 55 anos devem ter um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) superior a 40 mIU/mL
• WOCBP recebendo nivolumab será instruído a aderir à contracepção por um período de 23 semanas após a última dose do produto experimental; homens recebendo nivolumab e que são sexualmente ativos com WOCBP serão instruídos a aderir à contracepção por um período de 31 semanas após a última dose do produto experimental; essas durações foram calculadas usando o limite superior da meia-vida para nivolumab (25 dias) e são baseadas no requisito do protocolo de que WOCBP use contracepção por 5 meias-vidas mais 30 dias e homens sexualmente ativos com WOCBP usem contracepção para 5 meias-vidas mais 90 dias
• Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela (ou o parceiro participante) deve informar o médico imediatamente
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Recebimento prévio de terapia inibidora de checkpoint sistêmico para carcinoma de células renais
• Incapacidade de atrasar a cirurgia com segurança em 8 semanas, a critério do cirurgião
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao nivolumab
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque o nivolumab tem potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos; como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com nivolumab, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com nivolumab
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem histórico conhecido de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) conhecida
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem um teste positivo para antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBV sAg) ou ácido ribonucleico do vírus da hepatite C (HCV RNA) indicando infecção aguda ou crônica
• Devem ser excluídos doentes com doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que possa recorrer, que possa afetar a função de órgãos vitais ou requerer tratamento imunossupressor incluindo corticosteróides sistémicos; estes incluem, mas não estão limitados a, pacientes com histórico de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis; doença autoimune sistémica tal como lúpus eritematoso sistémico (SLE), doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória do intestino (DII), doença de Crohn, colite ulcerosa, hepatite; e pacientes com história de necrólise epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome fosfolipídica devem ser excluídos devido ao risco de recorrência ou exacerbação da doença; pacientes com artrite reumatoide e outras artropatias, síndrome de Sjogren, psoríase controlada com medicação tópica e pacientes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares (FAN) ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico, mas de outra forma deveria ser elegível
• Os pacientes podem se inscrever se tiverem vitiligo, diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo (evento precipitante)
• Os pacientes devem ser excluídos se tiverem uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteróides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento do estudo; os pacientes podem usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima); um breve curso de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato) é permitido
• Diagnóstico de qualquer segunda malignidade nos últimos 5 anos antes do ciclo 1, dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte, a critério do investigador (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou escamoso câncer de pele celular, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)
• Uso de vacinas vivas contra doenças infecciosas (por exemplo, varicela) dentro de 28 dias após o início da terapia do estudo; vacinas mortas (p. influenza) são permitidos em qualquer momento apropriado antes e durante o estudo
• Expectativa de vida < 3 meses, de acordo com a opinião do investigador