Estudio de CD30 CAR para CD30+ HL y CD30+ NHL en recaída/refractario
Estudio de fase Ib/II de la administración de linfocitos T que expresan el receptor de antígeno quimérico CD30 (CAR) para el linfoma de Hodgkin CD30+ recidivante/refractario y el linfoma no Hodgkin CD30+
El cuerpo tiene diferentes formas de combatir infecciones y enfermedades. Ninguna forma única parece perfecta para combatir el cáncer. Este estudio de investigación combina dos formas diferentes de combatir la enfermedad: anticuerpos y células T. Los anticuerpos son proteínas que protegen al cuerpo de enfermedades causadas por bacterias o sustancias tóxicas. Los anticuerpos funcionan uniendo esas bacterias o sustancias, lo que les impide crecer y causar efectos negativos. Las células T, también llamadas linfocitos T, son células sanguíneas especiales que combaten las infecciones y que pueden destruir otras células, incluidas las células tumorales o las células infectadas. Tanto los anticuerpos como las células T se han utilizado para tratar pacientes con cáncer. Ambos se han mostrado prometedores, pero ninguno por sí solo ha sido suficiente para curar a la mayoría de los pacientes. Este estudio está diseñado para combinar células T y anticuerpos para crear un tratamiento más efectivo llamado células receptoras de antígenos quiméricos de linfocitos T autólogos dirigidos contra la administración del antígeno CD30 (ATLCAR.CD30).
En estudios anteriores, se demostró que se puede colocar un nuevo gen en las células T que aumentará su capacidad para reconocer y eliminar las células cancerosas. El nuevo gen que se coloca en las células T en este estudio produce un anticuerpo llamado anti-CD30. Este anticuerpo se adhiere a las células del linfoma debido a una sustancia en el exterior de las células llamada CD30. Los anticuerpos anti-CD30 se han usado para tratar a personas con linfoma, pero no han sido lo suficientemente fuertes como para curar a la mayoría de los pacientes. Para este estudio, el anticuerpo anti-CD30 se modificó para que, en lugar de flotar libremente en la sangre, ahora esté unido a las células T. Cuando un anticuerpo se une a una célula T de esta manera, se denomina receptor quimérico. Estas células T activadas por el receptor quimérico CD30 (combinación) parecen matar parte del tumor, pero no duran mucho en el cuerpo y, por lo tanto, se desconocen sus posibilidades de combatir el cáncer.
El propósito de este estudio de investigación es establecer una dosis segura de células ATLCAR.CD30 para infundir después de la quimioterapia de eliminación de linfocitos y estimar el número de pacientes cuyo cáncer no progresa durante dos años después de la administración de ATLCAR.CD30. Este estudio también analizará otros efectos de las células ATLCAR.CD30, incluido su efecto sobre el cáncer del paciente.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Objetivo principal (parte de la fase Ib del estudio) Establecer una dosis segura (es decir, número de células/m2) de ATLCAR.CD30 para infundir después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos con linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin refractario/recidivante CD30+ (LNH).
Establecer una dosis segura (es decir, número de células/m2) de ATLCAR.CD30 para infundir después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes pediátricos con linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH) CD30+ refractario/recidivante.
Objetivo principal (parte de la fase II del estudio) Estimar la supervivencia libre de progresión (PFS) a 2 años después de la administración de ATLCAR.CD30 en pacientes adultos/pediátricos combinados con LH y LNH refractario/recidivante CD30+
Objetivos secundarios
Estimar la supervivencia general (SG) a los 2 años después de la administración de ATL transducida con CAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ recidivante/resistente al tratamiento.
Estimar la SG a los 2 años después de la administración de ATL transducida con CAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ recidivante/resistente al tratamiento.
Estimar la SLP a los 2 años después de la administración de ATLCAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ refractario/recidivante.
Estimar la SLP a los 2 años después de la administración de ATLCAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ refractario/recidivante.
Estimar la tasa de respuesta objetiva definida por la Clasificación de Lugano78 para CAR.CD30 transducido ATL después de la depleción de linfocitos con bendamustina cuando se administra en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ en recaída/refractario.
Estimar la tasa de respuesta objetiva definida por la Clasificación de Lugano78 para CAR.CD30 ATL transducido después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina cuando se administran en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ recidivante/refractario.
Estimar la duración de la respuesta después de la administración de ATL transducida con CAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ en recaída/refractario
Estimar la duración de la respuesta después de la administración de ATL transducida con CAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ en recaída/refractario
Describir más detalladamente los eventos adversos asociados con CAR.CD30 transducido ATL cuando se administra en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ en recaída/refractario.
Evaluar la seguridad de bendamustina sola o combinada con fludarabina como agentes de depleción de linfocitos antes de la infusión de ATL transducida con CAR.CD30 en pacientes adultos.
Evaluar la seguridad de bendamustina y fludarabina como agentes de depleción de linfocitos antes de la infusión de ATL transducidas con CAR.CD30 en pacientes pediátricos.
Para medir la supervivencia de ATLCAR.CD30 in vivo cuando se infunde después de la depleción de linfocitos con bendamustina.
Para medir la supervivencia de ATLCAR.CD30 in vivo cuando se infunde después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina.
Medir los síntomas informados por el paciente, la función física y la calidad de vida relacionada con la salud al inicio y a lo largo del tiempo en pacientes adultos tratados con células T CAR.CD30.
Punto final primario (Fase Ib)
La toxicidad se clasificará y calificará de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer y la toxicidad del Síndrome de liberación de citocinas (CRS) se calificará de acuerdo con las Pautas de gestión de CRS y la Escala de clasificación de toxicidad de CRS
Criterio de valoración principal (fase II)
La SLP se define desde el día de la infusión de ATLCAR.CD30 hasta la recaída (en pacientes con una respuesta completa documentada en el momento de la infusión de células) o progresión (en pacientes sin respuesta completa en el momento de la infusión de células), o muerte como resultado de cualquier causa por la clasificación de lugano
Criterios de valoración secundarios
La supervivencia global se medirá desde la fecha de administración de ATL transducida con CAR.CD30 hasta la fecha de la muerte y se medirá por separado en sujetos que reciben bendamustina sola para la depleción de linfocitos y aquellos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para la depleción de linfomas.
La supervivencia libre de progresión se define desde el día de la infusión de ATLCAR.CD30 hasta la recaída (en pacientes con una respuesta completa documentada en el momento de la infusión de células) o la progresión (en pacientes sin respuesta completa en el momento de la infusión de células), o la muerte como resultado de cualquier causa según la clasificación de Lugano78 y se medirá por separado en sujetos que reciben bendamustina sola para el linfodepleción y aquellos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para el linfodepleción.
La tasa de respuesta objetiva se definirá como la tasa de respuestas completas (CR) + respuestas parciales (RP) según lo determinado por la clasificación de Lugano78 y se medirá por separado en sujetos que reciben bendamustina sola para el agotamiento de la linfocitos y aquellos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para linfoagotamiento.
La duración de la respuesta se definirá como el tiempo desde la documentación de la respuesta del tumor hasta la progresión de la enfermedad y se medirá por separado en sujetos que reciben bendamustina sola para la linfodepleción y aquellos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para la linfodepleción.
La toxicidad se clasificará y graduará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer. S
La persistencia de las células T CAR.CD30 in vivo se determinará mediante PCR cuantitativa y citometría de flujo en muestras de sangre periférica y se medirá por separado en sujetos que reciben bendamustina sola para la linfodepleción y aquellos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para la linfodepleción.
Para pacientes adultos: los síntomas informados por el paciente se medirán utilizando síntomas seleccionados del NCI PRO-CTCAE. La función física informada por el paciente se medirá utilizando la Puntuación de función física de PROMIS derivada del Formulario abreviado de función física de PROMIS 20a v1.0. La calidad de vida relacionada con la salud informada por el paciente se medirá utilizando el puntaje de salud global de PROMIS derivado del formulario abreviado de salud global de PROMIS v1.0-1.1.
CONTORNO
Adquisición de células
Se obtendrán hasta 100 ml por colección (hasta 3 colecciones) de sangre periférica de los pacientes para la obtención de células. En pacientes con un recuento de células T bajo (recuento de CD3 determinado por citometría de flujo inferior a 200/μl) en la sangre periférica, se puede realizar una leucoféresis para aislar suficientes células T. Los parámetros para la aféresis serán 2 volúmenes de sangre.
Administración de células ATLCAR.CD30
Las células ATLCAR.CD30 se administrarán como se describe a continuación de 1 a 14 días (preferiblemente de 1 a 2 días) después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina. Las células ATLCAR.CD30 serán administradas por un proveedor autorizado (médico o enfermero de oncología) a través de una inyección intravenosa durante 1 a 10 minutos a través de una vía periférica o central. El volumen esperado será de 1-50 cc. Los pacientes con una respuesta parcial o enfermedad estable a las 6 semanas pueden recibir una segunda infusión de ATLCAR.CD30 si hay células disponibles. Nota: La linfodepleción con bendamustina y fludarabina ocurrirá durante tres días consecutivos y se puede administrar antes de una segunda infusión de células (si corresponde).
Duración de la terapia
La terapia en Lineberger Comprehensive Cancer Center (LCCC) 1532 implica 1-2 infusiones de células ATLCAR.CD30. Se administrará tratamiento con una perfusión a menos que:
- El paciente decide retirarse del tratamiento del estudio, O
- Los cambios generales o específicos en la condición del paciente lo hacen inaceptable para un tratamiento posterior a juicio del investigador.
Duración del seguimiento
Se realizará un seguimiento de los pacientes durante un máximo de 15 años para la evaluación de retrovirus competentes en replicación (RCR) o hasta la muerte, lo que ocurra primero. Los pacientes retirados del estudio por eventos adversos inaceptables serán seguidos hasta la resolución o estabilización del evento adverso.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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North Carolina
-
Chapel Hill, North Carolina, Estados Unidos, 27599
- Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión antes de la adquisición de células
Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el sujeto o tutor legal para sujetos pediátricos; sujeto y/o tutor legal entregado una copia del formulario de consentimiento informado para la adquisición
De 3 a 17 años de edad para sujetos pediátricos (el peso debe ser ≥10 kg) y para adultos de ≥18 años de edad
Diagnóstico de LH o LNH recurrente en sujetos que han fracasado en >2 regímenes de tratamiento previos. Los sujetos con recaída después de un trasplante de células madre autólogo o alogénico son elegibles para este estudio.
Enfermedad CD30+ (el resultado puede estar pendiente en el momento de la obtención de células, pero debe confirmarse antes del tratamiento con células ATLCAR.CD30). NOTA: la enfermedad CD30+ requiere una expresión documentada de CD30 mediante inmunohistoquímica basada en el estándar de hematopatología institucional.
Puntuación de Karnofsky o Lansky >60% (Karnofsky para ≥16 años y Lansky para
Evidencia de función adecuada del órgano definida por:
- Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (independiente de transfusión durante 2 semanas antes de la inscripción)
- Bilirrubina total ≤ 1,5 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
- AST ≤ 3 × LSN
- Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN
- para sujetos
Creatinina sérica máxima (mg/dL) Edad (años) Masculino Femenino 3 a
Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres dentro de las 72 horas anteriores a la adquisición o documentación de que el sujeto es posmenopáusico o premenárquico.
Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la conclusión del estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones por más de 1 año.
• El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante >1 año.
Criterios de exclusión antes de la adquisición de células
embarazada o lactando
Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias
Infección activa con VIH, HTLV, VHC (puede estar pendiente en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas) definidas como no bien controladas con la terapia. Los sujetos deben tener anticuerpos contra el VIH negativos o carga viral del VIH negativa, anticuerpos HTLV1 y 2 negativos, anticuerpos contra el VHC o carga viral negativos.
Hepatitis B: Se excluyen los sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (pueden estar pendientes en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas). Los sujetos que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B deben someterse a un control de la carga viral de la hepatitis B. Estos sujetos serán excluidos si su carga viral es positiva al inicio del estudio. Se considerarán elegibles los sujetos que tengan anticuerpos básicos positivos y carga viral negativa al inicio del estudio.
Criterios de inclusión previos al linfoagotamiento
Consentimiento informado explicado, entendido y firmado por el sujeto o tutor legal para sujetos pediátricos; sujeto y/o tutor legal entregado una copia del formulario de consentimiento informado.
enfermedad CD30+ (el resultado puede estar pendiente en el momento de la obtención de células, pero debe confirmarse antes del agotamiento de los linfocitos); Nota: la enfermedad CD30+ requiere una expresión documentada de CD30 mediante inmunohistoquímica basada en el estándar de hematopatología institucional.
Antes de la administración de linfodepleción:
- El recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es > 1,0 × 10^9/L
- Recuento de plaquetas > 75 × 10^9/L
- Para neutropenia de Grado 4, neutropenia febril de Grado ≥3 o trombocitopenia de Grado 4, suspenda la bendamustina hasta que la toxicidad se resuelva a Grado ≤2
Para prueba de embarazo en suero negativa para WOCBP dentro de las 72 horas anteriores al agotamiento de linfocitos.
Resultados de imágenes dentro de los 7 días (30 días en sujetos con linfoma cutáneo de células T) antes del agotamiento de linfocitos. Los sujetos que hayan recibido quimioterapia puente deben someterse a estudios por imágenes al menos 3 semanas después de la terapia más reciente (no es necesario repetir los estudios por imágenes si se realizan dentro de los 7 días anteriores al agotamiento de los linfocitos).
Puntuación de Karnofsky o Lansky >60% (Karnofsky para sujetos pediátricos ≥16 años y Lansky para
Células T activadas transducidas autólogas disponibles que cumplen con los criterios de aceptación del Certificado de análisis (CofA).
Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la conclusión del estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.
Criterios de exclusión previos al linfoagotamiento
Recibió cualquier agente en investigación o recibió alguna vacuna contra el tumor dentro de las seis semanas previas a la infusión de células.
Recibió terapia basada en anticuerpos anti-CD30 dentro de las 4 semanas previas a la infusión de células.
Recibió quimioterapia en las 3 semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
El sujeto tiene una enfermedad rápidamente progresiva, según el criterio del oncólogo tratante.
El sujeto no es un buen candidato para la terapia con células CAR T, según el criterio del oncólogo tratante.
Embarazada o lactando.
Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias.
Uso actual de corticoides sistémicos a dosis equivalentes a ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben
Para sujetos pediátricos, se permite hidrocortisona de reemplazo fisiológico en dosis de 6-12 mg/m2/día. Se permiten esteroides alternativos en dosis equivalentes a discreción del investigador, aunque no excedan los 10 mg de prednisona por día. Los esteroides inhalados están permitidos.
Sujetos tratados con inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacina), ya que estos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos. Ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obtener una lista actualizada de inhibidores potentes de CYP1A2
Infección activa con VIH, HTLV, VHC (puede estar pendiente en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas) definidas como no bien controladas con la terapia. Los sujetos deben tener anticuerpos contra el VIH negativos o carga viral del VIH negativa, anticuerpos HTLV1 y 2 negativos, anticuerpos contra el VHC o carga viral negativos.
Hepatitis B: Se excluyen los sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B. Los sujetos que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B deben someterse a un control de la carga viral de la hepatitis B. Estos sujetos serán excluidos si su carga viral es positiva al inicio del estudio. Los sujetos que tengan anticuerpos básicos positivos y carga viral negativa al inicio del estudio se considerarán elegibles si el sujeto ha iniciado un régimen de profilaxis anti-VHB antes del agotamiento de los linfocitos.
Criterios de inclusión antes de la infusión de células ATLCAR.CD30
Evidencia de función adecuada del órgano definida por:
- Bilirrubina total ≤1,5 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
- AST ≤3 × LSN
- Creatinina sérica ≤1,5 × LSN
- Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
- para sujetos
Creatinina sérica máxima (mg/dL) Edad (años) Masculino Femenino 3 a
Puntuación de Karnofsky o Lansky >60% (Karnofsky para ≥16 años y Lansky para
Células T activadas transducidas autólogas disponibles que cumplen con los criterios de aceptación del Certificado de análisis (CofA).
Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el transcurso del estudio y durante los 6 meses posteriores a la conclusión del estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.
Criterios de exclusión antes de la infusión de células ATLCAR.CD30
Recibió cualquier agente en investigación o recibió alguna vacuna contra el tumor dentro de las seis semanas previas a la infusión de células.
Recibió terapia basada en anticuerpos anti-CD30 dentro de las 4 semanas previas a la infusión de células.
Tumor en un lugar donde el agrandamiento podría causar obstrucción de las vías respiratorias.
El sujeto tiene una enfermedad rápidamente progresiva, según el criterio del oncólogo tratante.
El sujeto no es un buen candidato para la terapia con células CAR T, según el criterio del oncólogo tratante.
Uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben
Infección activa con VIH, HTLV, VHC (puede estar pendiente en el momento de la obtención de células; solo aquellas muestras que confirmen la falta de infección activa se utilizarán para generar células transducidas) definidas como no bien controladas con la terapia. Los sujetos deben tener anticuerpos contra el VIH negativos o carga viral del VIH negativa, anticuerpos HTLV1 y 2 negativos, anticuerpos contra el VHC o carga viral negativos.
Hepatitis B: Se excluyen los sujetos que son positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B. Los sujetos que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B deben someterse a un control de la carga viral de la hepatitis B. Estos sujetos serán excluidos si su carga viral es positiva al inicio del estudio. Se considerarán elegibles los sujetos que tengan anticuerpos básicos positivos y carga viral negativa al inicio del estudio. Estos sujetos deben estar recibiendo profilaxis antiviral iniciada antes del agotamiento de los linfocitos.
Criterios de elegibilidad antes del agotamiento de los linfocitos para la segunda infusión (opcional) Nota: los sujetos pueden recibir una segunda infusión sin agotamiento de los linfocitos previo si cumplen los criterios de elegibilidad en el momento de la infusión, pero no cumplen los requisitos de elegibilidad para la función adecuada de la médula ósea y el recuento de plaquetas.
Puntuación de Karnofsky o Lansky >60% (Karnofsky para ≥16 años y Lansky para
WOCBP debe estar dispuesto a usar 2 métodos anticonceptivos o ser quirúrgicamente estéril, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio, o durante 6 meses después de que finalice el estudio. WOCBP son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año.
No debe estar embarazada o lactando.
No debe tener un tumor en un lugar donde el agrandamiento pueda causar obstrucción de las vías respiratorias.
Los sujetos deben tener resultados de imágenes que confirmen la enfermedad activa dentro de los 30 días anteriores al agotamiento de los linfocitos, con la excepción de los sujetos con linfoma cutáneo que no necesitan repetir las exploraciones antes de la segunda infusión de células si las exploraciones iniciales mostraron ganglios linfáticos ≤ 1,5 cm al inicio.
No debe tener uso actual de corticoides sistémicos a dosis ≥10 mg de prednisona al día o su equivalente; los que reciben
Evidencia de función adecuada del órgano definida por:
- RAN>1,0 × 10^9/L
- Plaquetas >75 × 10^9/L
- Bilirrubina total ≤1,5 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
- AST ≤3 × LSN
- Creatinina sérica ≤1,5 × LSN
- Pulsioximetría de > 90% en aire ambiente
- para sujetos
Creatinina sérica máxima (mg/dL) Edad (años) Masculino Femenino 3 a
Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la depleción de linfocitos o documentación de que el sujeto es posmenopáusico. El estado posmenopáusico debe confirmarse con documentación de ausencia de menstruación durante > 1 año o documentación de menopausia quirúrgica con ovariectomía bilateral.
El sujeto no puede recibir inhibidores potentes de CYP1A2 (p. ej., fluvoxamina, ciprofloxacina), ya que estos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bendamustina y disminuir las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos. Ver http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ para obtener una lista actualizada de inhibidores potentes de CYP1A2. (Esto se aplica a los sujetos que reciben bendamustina para el agotamiento de los linfocitos (requerido) hasta 72 horas después de la última dosis de bendamustina)
El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con ATLCAR.CD30 según el criterio del investigador.
Criterios de elegibilidad antes de la segunda infusión (opcional)
Sin evidencia de infección no controlada o sepsis.
El sujeto no debe haber recibido quimioterapia puente (u otras terapias contra el cáncer, que no son obligatorias en el protocolo) antes de la segunda infusión.
Evidencia de función adecuada del órgano definida por:
- Bilirrubina total ≤2 × ULN, a menos que se atribuya al síndrome de Gilbert
- AST ≤3 × LSN
- ALT ≤3 × LSN
- Creatinina sérica ≤1,5 × LSN
- Pulsioximetría de >90% en aire ambiente
- para sujetos
Creatinina sérica máxima (mg/dL) Edad (años) Masculino Femenino 3 a
≥16 y
El sujeto no tiene indicación clínica de enfermedad rápidamente progresiva según la opinión del médico tratante
El sujeto es un buen candidato para el tratamiento con ATLCAR.CD30 según el criterio del investigador.
Si los sujetos han tenido una prueba de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positiva al inicio, no deben haber tenido una reactivación del virus de la hepatitis B desde la prueba inicial.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Células ATLCAR.CD30
Fase Ib: En adultos, y por separado, en niños, se investigarán dos dosis 1x10^8 cel/m2 y 2x10^8 cel/m^2. El equipo de estudio ejecutará dos secuencias independientes de escalada de dosis, una para adultos y otra para niños. El equipo de estudio planea usar el diseño 3+3 y comenzar con una dosis baja de 1x10^8 células/m2. Si no hay DLT en los primeros 3 pacientes, el equipo de estudio aumentará la dosis de 2 x 10^8 células/m2. Si hay toxicidad en 1/3 de los pacientes en la cohorte inicial, el equipo del estudio se expandiría para inscribir hasta 6 pacientes. Si hay toxicidades limitantes de la dosis (DLT) a la dosis de 2 x 10^8 células/m^2, el equipo del estudio disminuirá inicialmente la dosis a una dosis intermedia de 1,5 x 10^8 células/m^. Fase II: El equipo del estudio planea inscribir a 31 pacientes para contribuir con datos. El límite secuencial se utilizará para monitorear la tasa de DLT. |
Para la Fase Ib, en adultos y por separado en niños, se investigarán dos dosis: 1x10^8 células/m^2 y 2x10^8 células/m^2.
Los pacientes de la Fase II recibirán el nivel de dosis decidido en la Fase I.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de las células ATLCAR.CD30 para establecer una dosis segura después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La toxicidad se clasificará y graduará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer.
Grado 1 Leve; síntomas asintomáticos o leves; únicamente observaciones clínicas o diagnósticas; intervención no indicada.
Grado 2 Moderado; intervención mínima, local o no invasiva indicada; limitar las actividades instrumentales de la vida diaria (AVD) apropiadas para la edad.
Grado 3 Severo o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida inmediatamente; hospitalización o prolongación de hospitalización indicada; inhabilitar; limitando el autocuidado de las AVD.
Grado 4 Consecuencias que amenazan la vida; intervención urgente indicada.
Grado 5 Muerte relacionada con EA
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6 semanas
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de las células ATLCAR.CD30 para establecer una dosis segura después de la depleción de linfocitos después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes pediátricos
Periodo de tiempo: 6 semanas
|
La toxicidad se clasificará y graduará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer.
Grado 1 Leve; síntomas asintomáticos o leves; únicamente observaciones clínicas o diagnósticas; intervención no indicada.
Grado 2 Moderado; intervención mínima, local o no invasiva indicada; limitar las actividades instrumentales de la vida diaria (AVD) apropiadas para la edad.
Grado 3 Severo o médicamente significativo pero que no pone en peligro la vida inmediatamente; hospitalización o prolongación de hospitalización indicada; inhabilitar; limitando el autocuidado de las AVD.
Grado 4 Consecuencias que amenazan la vida; intervención urgente indicada.
Grado 5 Muerte relacionada con EA
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6 semanas
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Supervivencia libre de progresión (PFS) de 2 años después de la administración de ATLCAR.CD30 en pacientes adultos/pediátricos combinados con LH y LNH CD30+ refractario/recidivante.
Periodo de tiempo: 2 años
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La SSP se define desde el día de la infusión de ATLCAR.CD30 hasta la recaída (en pacientes con una respuesta completa documentada en el momento de la infusión de células) o la progresión (en pacientes sin respuesta completa en el momento de la infusión de células), o la muerte como resultado de cualquier causa por la clasificación de Lugano.
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2 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Supervivencia general (SG) de 2 años después de la administración de ATL transducida con CAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ recidivante/resistente al tratamiento.
Periodo de tiempo: 2 años
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La supervivencia global se medirá desde la fecha de administración de ATL transducida con CAR.CD30 hasta la fecha de la muerte y se medirá en sujetos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para la depleción de linfocitos.
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2 años
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Supervivencia global (SG) a 2 años después de la administración de ATLCAR.ATl transducida por CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ refractario/recidivante
Periodo de tiempo: 2 años
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La supervivencia global se medirá desde la fecha de administración de ATL transducida con CAR.CD30 hasta la fecha de la muerte y se medirá en sujetos que reciben bendamustina sola.
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2 años
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Supervivencia libre de progresión de 2 años después de la administración de ATLCAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos con CD30+ en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ refractario/recidivante.
Periodo de tiempo: 2 años
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La supervivencia libre de progresión se define desde el día de la infusión de ATLCAR.CD30 hasta la recaída (en pacientes con una respuesta completa documentada en el momento de la infusión de células) o la progresión (en pacientes sin respuesta completa en el momento de la infusión de células), o la muerte como resultado de cualquier según la clasificación de Lugano y se medirá en sujetos que reciben bendamustina sola.
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2 años
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Supervivencia libre de progresión de 2 años después de la administración de ATLCAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ refractario/recidivante.
Periodo de tiempo: 2 años
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La supervivencia libre de progresión se define desde el día de la infusión de ATLCAR.CD30 hasta la recaída (en pacientes con una respuesta completa documentada en el momento de la infusión de células) o la progresión (en pacientes sin respuesta completa en el momento de la infusión de células), o la muerte como resultado de cualquier causa según la clasificación de Lugano y se medirá en sujetos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para la depleción de linfoma.
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2 años
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Tasa de respuesta objetiva definida por la Clasificación de Lugano para CAR.CD30 transducido ATL después de la depleción de linfocitos con bendamustina cuando se administra en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ recidivante/refractario
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La tasa de respuesta objetiva se definirá como la tasa de respuestas completas (RC) + respuestas parciales (PR) según lo determinado por la clasificación de Lugano y se medirá en sujetos que reciben bendamustina sola para la depleción de linfocitos.
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6 semanas
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Tasa de respuesta objetiva definida por la clasificación de Lugano para CAR.CD30 transducido ATL después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina cuando se administran en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ en recaída/refractario.
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La tasa de respuesta objetiva se definirá como la tasa de respuestas completas (RC) + respuestas parciales (PR) según lo determinado por la clasificación de Lugano y se medirá en sujetos que reciben bendamustina y fludarabina para la depleción de linfocitos.
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6 semanas
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Duración de la respuesta después de la administración de ATL transducida con CAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina en pacientes adultos con LH y LNH CD30+ recidivante/resistente al tratamiento.
Periodo de tiempo: 15 años
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La duración de la respuesta se definirá como el tiempo desde la documentación de la respuesta del tumor hasta la progresión de la enfermedad y se medirá en sujetos que reciben bendamustina sola para la depleción de linfocitos.
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15 años
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Duración de la respuesta después de la administración de ATL transducida con CAR.CD30 después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ recidivante/refractario.
Periodo de tiempo: 15 años
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La duración de la respuesta se definirá como el tiempo desde la documentación de la respuesta tumoral hasta la progresión de la enfermedad y se medirá en sujetos que reciben una combinación de bendamustina y fludarabina para la depleción de linfocitos.
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15 años
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Eventos adversos asociados con CAR.CD30 transducido ATL cuando se administra en pacientes adultos y pediátricos con LH y LNH CD30+ en recaída/refractario.
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La toxicidad se clasificará y graduará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer.
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6 semanas
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Número de participantes con eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de bendamustina y fludarabina como agentes de depleción de linfocitos
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La toxicidad se clasificará y graduará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer.
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6 semanas
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Número de eventos adversos como medida de seguridad y tolerabilidad de bendamustina y fludarabina como agentes de depleción de linfocitos antes de la infusión de ATL transducidos con CAR.CD30 en pacientes pediátricos.
Periodo de tiempo: 6 semanas
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La toxicidad se clasificará y graduará de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE, versión 4.0) del Instituto Nacional del Cáncer.
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6 semanas
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Supervivencia de ATLCAR.CD30 in vivo cuando se infunde después de la depleción de linfocitos con bendamustina.
Periodo de tiempo: 15 años
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La persistencia de las células T CAR.CD30 in vivo se determinará mediante PCR cuantitativa y citometría de flujo en muestras de sangre periférica y se medirá en sujetos que reciben bendamustina sola para la depleción de linfocitos.
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15 años
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Para medir la supervivencia de ATLCAR.CD30 in vivo cuando se infunde después de la depleción de linfocitos con bendamustina y fludarabina.
Periodo de tiempo: 15 años
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La persistencia de las células T CAR.CD30 in vivo se determinará mediante PCR cuantitativa y citometría de flujo en muestras de sangre periférica y se medirá en sujetos que reciben bendamustina en combinación con fludarabina para la depleción de linfocitos
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15 años
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Mida los síntomas informados por el paciente utilizando elementos de síntomas seleccionados de los criterios de terminología común para eventos adversos (PRO-CTCAE) de resultados informados por el paciente del NCI al inicio y con el tiempo en pacientes adultos tratados con células T CAR.CD30.
Periodo de tiempo: 15 años
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El NCI Patient Reported Outcomes-Common Terminology Criteria for Adverse Events (PRO-CTCAE) es un sistema de medición de resultados informado por el paciente desarrollado para caracterizar la frecuencia, la gravedad y la interferencia de 78 toxicidades sintomáticas del tratamiento.
Cada ítem se puntúa de 0 a cuatro.
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15 años
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Mida la calidad de vida informada por el paciente utilizando PROMIS Global Health (PROMIS GHS SF v1.0-1.1) al inicio y con el tiempo en pacientes adultos tratados con células T CAR.CD30.
Periodo de tiempo: 15 años
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El Formulario abreviado de salud global de PROMIS es un instrumento de 10 elementos que representa múltiples dominios relacionados con la salud en general.
Cada ítem tiene una escala de 1 (pobre) a 5 (excelente).
Se recodifican los ítems 7, 8 y 10.
La puntuación global de salud física se genera sumando las respuestas a Global03, Global06, Global07 repuntuado, Global08 repuntuado.
La puntuación de salud mental global se genera sumando las respuestas a Global02, Global04, Global05, Global10 Rescored.
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15 años
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Mida la calidad de vida informada por el paciente mediante la función física PROMIS (PROMIS Physical Function SF20a) al inicio y con el tiempo en pacientes adultos tratados con células T CAR.CD30.
Periodo de tiempo: 15 años
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La forma abreviada de función física de PROMIS es un instrumento de 20 ítems que mide la capacidad autoinformada en lugar del desempeño real de las actividades físicas.
Esto incluye el funcionamiento de las extremidades superiores (destreza), las extremidades inferiores (caminar o movilidad) y las regiones centrales (cuello, espalda), así como actividades instrumentales de la vida diaria, como hacer recados.
Cada ítem tiene cinco opciones de respuesta que van desde 1 (no puede hacerlo) hasta 5 (sin ninguna dificultad).
Los elementos se suman para encontrar la puntuación bruta general.
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15 años
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Anne Beaven, MD, Director, UNC Lineberger Lymphoma Program
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Ramos CA, Grover NS, Beaven AW, Lulla PD, Wu MF, Ivanova A, Wang T, Shea TC, Rooney CM, Dittus C, Park SI, Gee AP, Eldridge PW, McKay KL, Mehta B, Cheng CJ, Buchanan FB, Grilley BJ, Morrison K, Brenner MK, Serody JS, Dotti G, Heslop HE, Savoldo B. Anti-CD30 CAR-T Cell Therapy in Relapsed and Refractory Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3794-3804. doi: 10.1200/JCO.20.01342. Epub 2020 Jul 23.
- Voorhees TJ, Zhao B, Oldan J, Hucks G, Khandani A, Dittus C, Smith J, Morrison JK, Cheng CJ, Ivanova A, Park S, Shea TC, Beaven AW, Dotti G, Serody J, Savoldo B, Grover N. Pretherapy metabolic tumor volume is associated with response to CD30 CAR T cells in Hodgkin lymphoma. Blood Adv. 2022 Feb 22;6(4):1255-1263. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005385.
- Tschernia NP, Heiling H, Deal AM, Cheng C, Babinec C, Gonzalez M, Morrison JK, Dittus C, Dotti G, Beaven AW, Serody JS, Wood WA, Savoldo B, Grover NS. Patient-reported outcomes in CD30-directed CAR-T cells against relapsed/refractory CD30+ lymphomas. J Immunother Cancer. 2023 Aug;11(8):e006959. doi: 10.1136/jitc-2023-006959.
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- LCCC1532-ATL
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
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