Tratamiento del Síndrome de Activación de Macrófagos (MAS) con Anakinra (MAS)
Ensayo aleatorizado controlado con placebo de rhIL-1A subcutánea (Anakinra) en el tratamiento de pacientes pediátricos y adultos hospitalizados con síndrome de activación de macrófagos
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El síndrome de activación de macrófagos (MAS) es un trastorno en el que el sistema inmunitario genera niveles muy altos de sustancias (citocinas) que promueven la inflamación hasta el punto de que se produce una disfunción en múltiples sistemas de órganos que, si no se controla, suele ser fatal para el individuo afectado. Esto puede ocurrir en el contexto de varios trastornos del sistema inmunitario diferentes, incluidos el lupus sistémico, la artritis juvenil de inicio sistémico y la enfermedad de Still del adulto. MAS también puede ocurrir en respuesta a la infección con ciertos virus como el virus de Epstein-Barr (EBV) y tumores malignos que involucran a los linfocitos.
Debido a la alta mortalidad del SAM (>50 %), se han probado varios tratamientos diferentes para controlar este trastorno, incluido el uso de esteroides en dosis altas, inmunosupresores como la ciclosporina y tratamientos de quimioterapia citotóxica (etopósido) con éxito variable y/o complicaciones graves de la inmunosupresión (como puede ocurrir con el etopósido). Una serie de informes de casos recientes y series de casos han reportado éxito al usar terapias de bloqueo de citoquinas como anakinra en el tratamiento de MAS que está asociado con artritis idiopática juvenil de inicio sistémico y enfermedad de Still del adulto. Anakinra es una forma de bioingeniería del antagonista del receptor de interleucina-1 natural (IL-1ra), que bloquea la acción de la interleucina-1, una de las citocinas que se expresa y está presente en cantidades muy altas en pacientes con MAS. Anakinra/Il-1ra es un tratamiento atractivo para pacientes que presentan características clínicas de SAM porque tiene una vida media relativamente corta y es fácil de administrar mediante inyección subcutánea. En ensayos previos de su uso en pacientes con características clínicas de sepsis bacteriana (fiebre, frecuencia cardíaca elevada, presión arterial baja/descendente), se demostró que la anakinra no tiene un efecto nocivo pero tampoco parece tener ningún beneficio con respecto a la misma. al resultado primario definido de supervivencia mejorada. Sin embargo, un nuevo análisis reciente de los datos acumulados en estos mismos ensayos de sepsis anteriores (para los cuales el resultado primario definido fue la supervivencia) indica que la supervivencia en realidad aumentó en el subgrupo de pacientes con sepsis con características de SAM (elevaciones de ferritina superiores a 2000 ng/ml, signos de coagulopatía y aumento de las enzimas hepáticas) que se aleatorizaron para recibir anakinra en comparación con el subgrupo de pacientes con sepsis con características de SAM que se aleatorizaron para recibir placebo.
Se observó que las dosis anteriores de anakinra de hasta 3500 mg/día durante 72 horas que se emplearon en los ensayos de pacientes adultos con sepsis se toleraron bien sin mayores resultados adversos en comparación con los pacientes asignados al azar a placebo. Informes de casos recientes han demostrado que las dosis de hasta 100 mg cada 6 horas fueron eficaces y bien toleradas en niños con artritis juvenil de inicio sistémico complicada con síndrome de activación de macrófagos refractario.
Este estudio será el primer estudio controlado que confirme si anakinra en dosis de 10 mg/kg/día hasta un máximo de dosis de 200 mg/día dividida cada 12 horas (para niños ≤40 kg) o 5 mg/kg/día hasta a una dosis máxima de 400 mg/día divididos cada 6 horas (niños > 40 kg y adultos) no aumenta la mortalidad o las complicaciones de la infección cuando se administra además del tratamiento estándar actual de la UAB (corticosteroides) a niños y adultos hospitalizados con sospecha de síndrome de activación de macrófagos.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35294
- University of Alabama at Birmingham
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:1] Diagnóstico previo de artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) y cumple con los criterios de Ravelli (4) para el síndrome de activación de macrófagos con:
dos o más criterios de laboratorio: 1. Disminución del recuento de plaquetas (≤262 × 10 9/L) 2. Niveles elevados de aspartato aminotransferasa (>59 U/L) 3. Disminución del recuento de glóbulos blancos (≤4,0 × 10 9/L) 4 Hipofibrinogenemia (≤2,5 g/L) o tres o más criterios combinados clínicos/de laboratorio:
- Disminución del recuento de plaquetas (≤262 × 109/L)
- Niveles elevados de aspartato aminotransferasa (>59 U/L)
- Disminución del recuento de glóbulos blancos (≤4,0 × 109/L)
- Hipofibrinogenemia (≤2,5 g/L)
- Disfunción del sistema nervioso central (irritabilidad, desorientación, letargo, convulsiones, coma)
- Hemorragias (púrpura, hematomas fáciles, sangrado de mucosas)
- Hepatomegalia (≥3 cm por debajo del margen costal o confirmada por imagen)
O
2] Sin diagnóstico previo de AIJs y ferritina sérica > 2000 ng/ml y 3 de los siguientes:
Bicitopenia con dos de los siguientes:
- Recuento absoluto de neutrófilos < 1000,
- Plaquetas < 100.000/mm3,
- Hemoglobina < 9 mg/dl
- Triglicéridos en ayunas >265 mg/dL
- esplenomegalia
- ALT O AST > 120 IU/L (o > 2 veces el límite superior de lo normal)
- Fiebre con temperatura ≥ 101° F
Fibrinógeno < 1,5 g/L (150 mg/dl) o INR > 1,5 o dímero D > 500 ng/ml
-
Criterio de exclusión:
- Evidencia de malignidad
- Evidencia de cultivo de infección bacteriana sistémica en el momento de la selección
- Viremia conocida por EBV mediante PCR en el momento de la selección (las serologías positivas no son una exclusión; los resultados de las pruebas de EBV no serán necesarios para la inscripción, pero se pueden ordenar como parte de la evaluación estándar de atención para guiar el manejo futuro a medida que los resultados estén disponibles)
- Tratamiento previo para el episodio actual de SAM con corticoides, anakinra, tocilizumab, terapia anti-TNF o ciclosporina
- Antecedentes familiares de HLH familiar
Evidencia de cualquiera de los siguientes
- Creatinina en el momento de la selección > 2X LSN o > aumento del doble de la creatinina basal del paciente en los últimos 3 meses (si se conoce)
- Albúmina < 1,5 en el momento de la selección
- Ventilación mecánica en el momento del cribado
- Hipotensión que requiere el uso de presores en el momento del cribado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador de placebos: placebo
metilprednisolona por vía intravenosa, inyecciones de placebo cada 6 horas
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inyección de placebo administrada cada 6 horas junto con metilprednisolona intravenosa
Otros nombres:
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Experimental: Anakinra (Kineret)
metilprednisolona por vía intravenosa, inyecciones de anakinra cada 6 horas
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anakinra administrada por vía subcutánea cada 6 horas x 72 horas junto con metilprednisolona intravenosa
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de infecciones adquiridas, muertes en el grupo de tratamiento frente al grupo de placebo
Periodo de tiempo: dentro de las 72 horas después de la línea de base
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La medida de resultado primaria es determinar si las infecciones adquiridas en el hospital o las muertes aumentan cuando se agrega anakinra al uso de corticosteroides durante las primeras 72 horas de manejo del SAM.
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dentro de las 72 horas después de la línea de base
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Normalización de las elevaciones de los marcadores de actividad MAS en el grupo de tratamiento frente al grupo de placebo
Periodo de tiempo: línea de base a 72 horas después de la línea de base
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Otro propósito de este estudio es determinar si agregar anakinra a los corticosteroides en las primeras 72 horas de tratamiento con MAS da como resultado una mayor normalización de los marcadores de actividad de MAS, incluidos la ferritina sérica, CRP, LDH, dímero D/fibrinógeno.
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línea de base a 72 horas después de la línea de base
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Uso total de corticosteroides y tratamiento de rescate con quimioterapia en el grupo tratado con anakinra frente al grupo tratado con placebo
Periodo de tiempo: 2 años posteriores a la inscripción
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Determinar si el tratamiento con anakinra reduce las dosis generales de esteroides necesarias para controlar eficazmente la anakinra y si el tratamiento con anakinra reduce la necesidad de usar medicamentos de quimioterapia (etopósido) para tratar el SAM.
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2 años posteriores a la inscripción
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Walter W Chatham, MD, University of Alabama Hospital
- Investigador principal: Randall Q Cron, MD, Children's Hospital of Alabama
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Cron RQ, Chatham WW. The Rheumatologist's Role in COVID-19. J Rheumatol. 2020 May 1;47(5):639-642. doi: 10.3899/jrheum.200334. Epub 2020 Mar 24. No abstract available.
- Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB, Haines H, Mannion ML, Stoll ML, Beukelman T, Atkinson TP, Cron RQ. Benefit of Anakinra in Treating Pediatric Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol. 2020 Feb;72(2):326-334. doi: 10.1002/art.41103. Epub 2019 Dec 26.
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- F151008003
- FWA00005960 (Otro número de subvención/financiamiento: DEPT. HEALTH AND HUMAN SERVICES)
- SOBI_UAB01 (Otro número de subvención/financiamiento: Sweedish Orphan Biovitrum)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Criterios de acceso compartido de IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
- RSC
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