Estudio de lo que el organismo le hace al fármaco en sujetos con disfunción hepática leve, moderada y grave

Este es un estudio abierto de dosis única. Se inscribirán aproximadamente 40 sujetos en total. En cada uno de los 3 grupos de insuficiencia hepática (disfunción hepática leve [puntuación de Child-Pugh de 5 a 6], disfunción hepática moderada [puntuación de Child-Pugh de 7 a 9], disfunción hepática grave [puntuación de Child-Pugh de 10 a 12]) Se inscribirán aproximadamente 10 sujetos para lograr que 8 sujetos completen el estudio en cada grupo. Además, se inscribirán aproximadamente 8 12 sujetos sanos con función hepática no alterada para igualar a los sujetos en los grupos de insuficiencia hepática. Los sujetos con función hepática sin deterioro pueden emparejarse con más de 1 sujeto con deterioro hepático y pueden emparejarse con sujetos con deterioro en diferentes categorías de Child-Pugh; es decir, leve, moderada y/o grave. Para obtener sujetos de control emparejados, después de que cada sujeto con insuficiencia hepática haya completado el estudio, se buscará un sujeto con función hepática sin insuficiencia; los sujetos de control coincidentes ya inscritos se comprobarán en busca de coincidencias antes de la selección y la inscripción de una nueva coincidencia. Cada sujeto de control emparejado se seleccionará para que sea demográficamente comparable a uno o más sujetos con disfunción hepática en edad (± 10 años), sexo y peso (± 20 %). Los sujetos que no completen el estudio pueden ser reemplazados para lograr que 8 sujetos completen el estudio en cada grupo de insuficiencia hepática y sujetos de control correspondientes sanos apropiados.

El estudio consistirá en detección (días -28 a -2), período de hospitalización (días 1 a 7) y seguimiento (días 8 a 28). Las evaluaciones de detección se utilizarán para clasificar el grado de insuficiencia hepática de un sujeto. El grado de deterioro se asignará según la categoría de Child-Pugh para la clasificación de la gravedad de la enfermedad hepática. Los sujetos serán admitidos en el centro clínico el día anterior a la administración del fármaco del estudio y permanecerán hospitalizados hasta el alta el día 7 (aproximadamente 168 horas después del tratamiento). Los sujetos pueden ser dados de alta el Día 5, si en opinión del investigador se puede confiar en que regresarán para las visitas de los Días 6 y 7. Se realizarán las siguientes evaluaciones de seguridad: examen físico; signos vitales; evaluaciones de laboratorio clínico (hematología, tiempo de protrombina, química sérica y análisis de orina); Recopilación de AE, ECG y C SSRS. Se recogerán muestras de sangre y orina para analizar las concentraciones del fármaco del estudio y la unión a proteínas plasmáticas. La duración de la muestra de sangre (648 horas después de la dosis [Día 28]) se eligió para determinar la vida media terminal de dasotralina, con la expectativa de que este tiempo pueda extenderse en sujetos con insuficiencia hepática en comparación con los sujetos de control. Se recolectará una muestra de sangre para farmacogenética solo de sujetos que proporcionen un consentimiento informado por separado para recolectar esta muestra. La muestra se utilizará para la evaluación potencial de polimorfismos genéticos en las vías enzimáticas seleccionadas responsables del metabolismo de la dasotralina; esta muestra es opcional para la participación en el estudio.

Criterios de exclusión continuación de la sección de elegibilidad:

Se excluirá a cualquier sujeto con insuficiencia hepática que cumpla alguno de los siguientes criterios:

1. Sujeto que no tolera la punción venosa o tiene un acceso venoso deficiente que dificultaría la toma de muestras de sangre.
2. Sujeto con una puntuación de clasificación Child-Pugh ≥ 13.
3. Sujeto con encefalopatía grado > 1.
4. El sujeto experimentó coma hepático en los 12 meses anteriores a la selección.
5. Sujeto, que tiene cualquier historial médico, examen físico, ECG o resultado de laboratorio anormal que, en opinión del investigador y del monitor médico, pueda afectar la seguridad del sujeto. Se pueden inscribir sujetos con antecedentes médicos anormales que se mantengan estables.

6. Sujeto con enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   1. antecedentes de cirugía cardíaca o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
   2. enfermedad arterial coronaria inestable;
   3. insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase funcional 1 de la New York Heart Association (NHYA);
   4. arritmia cardíaca o alteración de la conducción que resulte en bloqueo auriculoventricular (AV), fibrilación ventricular o que cause síncope, casi síncope u otras alteraciones del estado mental;
   5. enfermedad valvular mitral o aórtica grave;
   6. trastorno vascular periférico moderadamente sintomático;
   7. hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 200 mmHg y/o presión arterial diastólica > 110 mmHg). Sin embargo, los sujetos con hipertensión leve estable que estén controlados con la misma medicación durante los 2 meses anteriores a la selección pueden participar en el estudio.
   8. cualquier otra afección cardiovascular que, en opinión del investigador o del monitor médico, pueda interferir con los resultados o la realización del estudio.
7. El sujeto ha tenido trasplante hepático o tiene lupus eritematoso sistémico o carcinoma hepático, o está en la lista de trasplante hepático.
8. El sujeto tiene una depuración de creatinina estimada ≤ 60 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault.
9. Sujeto con paracentesis terapéutica dentro de los 15 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
10. El sujeto ha tenido una enfermedad aguda dentro de los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
11. Sujeto que ha tenido una enfermedad febril dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
12. El sujeto tiene un trastorno o antecedentes de una afección que puede interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco, incluida una anomalía clínicamente significativa del sistema renal, antecedentes de malabsorción o cirugía gastrointestinal previa que podría afectar la absorción o el metabolismo del fármaco.
13. El sujeto tiene presencia o antecedentes de cualquier trastorno psiquiátrico clínicamente significativo diagnosticado médicamente (incluida la discapacidad intelectual y los trastornos relacionados con sustancias). Nota: Para sujetos con antecedentes de trastorno relacionado con sustancias o trastorno relacionado con el alcohol según lo definido por los criterios DSM 5, la afección debe haber ocurrido más de 1 año antes de la selección.
14. El sujeto tiene una ingesta de alcohol semanal promedio que supera las 21 unidades por semana (hombres hasta 65 años) y 14 unidades por semana (hombres mayores de 65 años y mujeres). 1 unidad = 12 oz o 360 mL o cerveza; 5 oz o 150 ml de vino; 1,5 oz o 45 ml de licores destilados.
15. El sujeto no está dispuesto a dejar de consumir alcohol durante al menos 48 horas antes de la admisión en el Día -1 (según lo confirmado por prueba de alcohol en el aliento o en la orina) hasta el Día 7.
16. El sujeto ha tenido una derivación sistémica portal que incluye derivaciones sistémicas portal (PSS) y derivación portosistémica intrahepática transyugular (TIPS).
17. El sujeto ha mostrado evidencia de síndrome hepatorrenal.
18. El sujeto ha requerido tratamiento por hemorragia gastrointestinal o encefalopatía en los 12 meses anteriores a la selección.
19. El sujeto ha tenido una pérdida de sangre significativa (> 500 ml) o ha donado sangre, plasma u otros productos sanguíneos en los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
20. Sujeto con diátesis hemorrágica importante conocida, que podría impedir múltiples venopunciones (por ejemplo, antecedentes de hemorragia reciente por várices esofágicas o recuento de plaquetas inferior a 40 000/microlitros o hemoglobina < 10 g/dL).
21. El sujeto ha mostrado evidencia de hepatitis viral aguda entre el inicio de la selección y la administración del fármaco del estudio.
22. El sujeto responde "sí" a los ítems 4 o 5 de "Ideación suicida" en la C SSRS. Los sujetos que tengan hallazgos significativos de ideación suicida al completar el C SSRS deben ser derivados al investigador para una evaluación de seguimiento.
23. El sujeto da positivo en la prueba de detección de anticuerpos contra el VIH 1 o el VIH 2.
24. El sujeto tiene una prueba de alcohol en orina positiva.
25. Los sujetos con albúmina, potasio, magnesio y/o calcio fuera de los límites normales del rango de referencia pueden incluirse a discreción del investigador.
26. El sujeto ha utilizado cualquier fármaco del que se sepa o se sospeche que afecta la capacidad de eliminación hepática o renal en los 30 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.
27. El sujeto ha tomado cualquier medicamento recetado o de venta libre, té de hierbas, bebidas energéticas, productos a base de hierbas (p. ej., hierba de San Juan, cardo mariano, etc.) o suplementos/dosis supraterapéuticas de vitaminas en 5 vidas medias o 14 días (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio o se prevé que necesitará algún medicamento durante el estudio, con la excepción de los permitidos por el protocolo o aprobados por el investigador y el monitor médico. Nota: Todos los medicamentos serán revisados ​​caso por caso por el monitor médico y están prohibidos a menos que el investigador y el monitor médico los consideren aceptables.
28. Sujeto que ha recibido previamente dasotralina.
29. El sujeto tiene antecedentes de intolerancia a los estimulantes.
30. El sujeto tiene antecedentes de reacción alérgica o tiene una sensibilidad conocida o sospechada a cualquier sustancia contenida en la formulación del fármaco del estudio.
31. El sujeto ha tomado cualquier fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la administración del fármaco del estudio.
32. El sujeto es actualmente un gran usuario de nicotina, es decir, fuma más de 20 cigarrillos (p. ej., 1 paquete) por día o equivalente (p. ej., cigarrillo de vapor electrónico, pipa, cigarro, tabaco de mascar, parche de nicotina o chicle de nicotina).
33. El sujeto no puede cumplir con las restricciones para fumar del sitio de estudio durante el período de confinamiento o no puede o no quiere abstenerse de fumar y consumir tabaco durante 2 horas antes de la administración del fármaco del estudio y 4 horas después de la administración.
34. El sujeto necesita restricciones dietéticas especiales, a menos que las restricciones sean aprobadas por el investigador y el monitor médico.
35. Sujeto con antecedentes o sospecha de abuso de barbitúricos, anfetaminas o narcóticos y/o resultado positivo en el tamizaje de cualquiera de estas sustancias. Los sujetos que actualmente reciben analgésicos narcóticos recetados pueden incluirse a discreción del investigador y del monitor médico.
36. Sujeto que recibió vacunas vivas dentro de 1 mes antes de la selección, o tiene la intención de hacerlo durante el estudio. Nota: Se permitirá la vacuna contra la influenza si se administra > 21 días antes de la administración del fármaco del estudio.